膵癌の包括的理解を目指した細胞間ネットワーク解析

• 研究課題/領域番号: 19K08435
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 立石 敬介 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20396948)
• 研究分担者: 藤原 弘明 公益財団法人朝日生命成人病研究所, その他部局等, 教授(移行) (00814500) ; 水野 卓 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30771050)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 膵癌 / エピゲノム / クロマチン

研究開始時の研究の概要

癌を生体内の動的な細胞集団として理解するうえでは、微少細胞毎の解析を基盤とし、その多様性と腫瘍内での細胞間相互関係を明らかにすることが重要である。本研究はヒト膵癌の微少細胞レベルでの発現データを基に、膵癌幹細胞マーカー発現に焦点を当て、その分布と共発現する遺伝子群を網羅的に抽出する。さらに幹細胞マーカー陽性/陰性細胞の発現とエピゲノムプロファイルを比較検討し、膵腫瘍内の多様性と可塑性を裏付けると同時に、膵癌細胞同士のクロストークにおけるエピゲノム制御の重要性について探索・検証する。

研究成果の概要

15例の患者由来膵癌オルガノイド培養系を樹立し、１細胞RNAシークエンスのデータから構成細胞群を発現プロファイルによる10種類のクラスターに層別化した。各膵癌オルガノイドはサブタイプごとに明らかな増殖速度の違いは示さなかったものの、マウスにおける移植効率の違いを示した。また幹細胞マーカーの発現プロファイル上でも異なるパターンを示すことが明らかになった。ゲノム変異のパターンでは一定のオーバーラップが見られた。さらにはエピゲノム解析によりクロマチンの立体構造のパターンやそれに伴う転写制御のプロファイルにおいても異なるパターンを示すことが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

塩基配列変化を伴わずに遺伝子転写を制御するDNAメチル化やヒストン修飾などのエピゲノム制御は、多彩な機序で癌の性質に影響を及ぼしうると考えられる。癌細胞同士や間質細胞などから構成される独自の微小環境から慢性的な刺激を受ける過程で、その外部刺激を生存・増殖に適応させ、癌細胞がaddictする特異的なエピゲノム変化を誘導している可能性がある。本研究では膵癌において、エピゲノムに基づくサブタイプが存在することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] MNX1-HNF1B Axis Is Indispensable for Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm Lineages (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Tateishi K, Fujiwara H, Nakatsuka T, Yamamoto K, Kudo Y, Hayakawa Y, Nakagawa H, Tanaka Y, Ijichi H, Otsuka M, Iwadate D, Oyama H, Kanai S, Noguchi K, Suzuki T, Sato T, Hakuta R, Ishigaki K, Saito K, Saito T, Takahara N, Kishikawa T, Hamada T, Takahashi R, Miyabayashi K, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 162 号: 4 ページ: 1272-1287
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2021.12.254
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of Histone Methyltransferase G9a Suppresses Mutant Kras-driven Pancreatic Carcinogenesis Carcinogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kato, Keisuke Tateishi*, Hiroaki Fujiwara, Hideaki Ijichi, Keisuke Yamamoto, Takuma Nakatsuka, Miwako Kakiuchi, Makoto Sano, Yotaro Kudo, Yoku Hayakawa, Hayato Nakagawa, Yasuo Tanaka, Motoyuki Otsuka, Yoshihiro Hirata, Makoto Tachibana, Yoichi Shinkai, Kazuhiko Koike
  • 雑誌名: Cancer Genomics Proteomics 巻: 17 号: 6 ページ: 695705-695705
  • DOI: 10.21873/cgp.20224
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term Risk of Malignancy in Branch-Duct Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oyama H, Tada M, Takagi K, Tateishi K, Hamada T, Nakai Y, Hakuta R, Ijichi H, Ishigaki K, Kanai S, Kogure H, Mizuno S, Saito K, Saito T, Sato T, Suzuki T, Takahara N, Morishita Y, Arita J, Hasegawa K, Tanaka M, Fukayama M, Koike K.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: 158 号: 1 ページ: 226-237
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2019.08.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blocking CXCLs?CXCR2 axis in tumor?stromal interactions contributes to survival in a mouse model of pancreatic ductal adenocarcinoma through reduced cell invasion/migration and a shift of immune-inflammatory microenvironment (2019)
  • 著者名/発表者名: Sano Makoto、Ijichi Hideaki、Takahashi Ryota、Miyabayashi Koji、Fujiwara Hiroaki、Yamada Tomoharu、Kato Hiroyuki、Nakatsuka Takuma、Tanaka Yasuo、Tateishi Keisuke、Morishita Yasuyuki、Moses Harold L.、Isayama Hiroyuki、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 8 号: 2 ページ: 8-8
  • DOI: 10.1038/s41389-018-0117-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] VCAM-1阻害は膵癌の進展と癌関連血栓症/血栓塞栓症を抑制し予後に寄与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐野誠，高橋良太，伊地知秀明，石垣和祥，山田友春，宮林弘至，水野卓，中塚拓馬，田中康雄，眞杉洋平，森下保幸，田中麻理子，立石敬介，Harold L Moses，小池和彦
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会