| 研究課題/領域番号 |
19K08470
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 島根大学 |
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研究代表者 |
松本 健一 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 教授 (30202328)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 肝線維化 / テネイシンX / YAP / インテグリンalpha11beta1 / I型コラーゲン / LX-2細胞 / フィブリノーゲン様領域 / Hippo/YAP経路 / インテグリンalpha11 beta1 / 高リンカルシウム脂肪食 / TGF-β / 肝臓 / 線維化 / 細胞外マトリックス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
これまでに、我々は細胞外マトリックスの一つであるテネイシンX（TNX）が、肝臓の線維化に関与することをマウスに高脂肪食を与える実験により明らかにした。肝臓の線維化はコラーゲン等の結合組織が増加し肝臓の構造や肝細胞の機能の低下を引き起こす。本研究では、肝臓の線維化に重要な役割を果たすことが知られている、Transforming growth factor-β（TGF-β）と肝星細胞に注目し、肝臓の線維化におけるTNXによるTGF-βの発現亢進及びTGF-βの活性化、それに伴う肝星細胞の筋線維芽細胞への活性化機構の解明を目指す。さらには、TNXを用いた肝臓の線維化の改善に向けての新規治療法の開発を目指す。
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| 研究成果の概要 |
本研究ではテネイシンX（TNX）による肝線維化の分子機構を明らかにすることを目的に研究を進めた。まず、高リンカルシウム脂肪食を与えた野生型マウスにおいて、それを与えたTNX欠損マウスに比べて、線維化や炎症のマーカー遺伝子の発現が有意に高いことが明らかとなった。次に、ヒト肝星細胞不死化細胞株であるLX2細胞を用いて、インテグリンalpha11との強制発現により、COL1A1の発現亢進を引き起こすTNXフィブリノーゲン様領域由来15アミノ酸配列を同定した。さらには、このCOL1A1の発現亢進には、Hippo/YAP経路が関与することを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
学術的意義：テネイシンファミリーのメンバーであるテネイシンCによる肝線維化亢進の報告は既にあったが、テネイシンX（TNX）に関しては本報告が初めてである。また、TNXの肝線維化亢進に関与する領域を15アミノ酸配列まで絞り込めたことは意義深い。また、TNXの肝維化亢進に関与する細胞内シグナル伝達機構として、Hippo/YAP経路が関与することが明らかとなったことは興味深い。社会的意義： 肝線維化亢進に関与するTNXフィブリノーゲン様領域由来15アミノ酸配列の領域の発現を抑制することによる肝線維化の新たな治療法の開発が期待できる。
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