DNAメチル化に注目した低出生体重児の成人後循環器疾患リスク上昇機序の解明

• 研究課題/領域番号: 19K08520
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 有馬 勇一郎 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特任准教授 (60706414)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ケトン体代謝 / ケトン体 / ヒストン修飾 / DNAメチル化 / Hmgcs2 / アセチル化 / HDAC / 出生時低体重 / DOHaD / 低出生体重児

研究開始時の研究の概要

低出生体重児として生まれた場合、成人後に循環器疾患を含めた生活習慣病リスクが上昇することが知られている。日本で生まれる子供の約10%が低出生体重児であり、将来的に循環器疾患発症のハイリスク群となることが予想されるが、リスク上昇の機序を明らかにした報告はない。申請者は“周産期の環境ストレスに伴う変化はどのような形で保存され、成人後のリスク上昇に寄与するのか？”、という問いに対して、特にDNAメチル化状態の変化に注目することで、表現型の変化を説明しうる分子実態を同定することを目指す。

研究成果の概要

低出生体重マウスモデルを用いた検討の結果、新生仔期には全身でケトン体合成が亢進していることが明らかとなった。ケトン体は飢餓時のエネルギー源として知られる一方、近年エピゲノムにも影響を及ぼすことが報告されている。そこで、DNAメチル化などのエピゲノム変化にケトン体代謝が関与している可能性を考え、ケトン体合成の律速段階酵素であるHMG-CoA synthase2(Hmgcs2)のノックアウトマウスの作成を進めた。Hmgcs2 KOマウスは致死的表現型を示さないものの、脂肪肝が悪化し、ケトン体合成にミトコンドリアを保護する作用があることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究を通じて、偶然にもケトン体代謝の新たな機能を知ることができた(Arima Y, Nature Metabolism 2021)。現在このモデルを用いてDNAメチル化やヒストン修飾の変化を解析中である。今後ケトン体代謝によるエピゲノム制御機構が明らかになることで、周産期環境ストレスがどのように遺伝子発現に影響し、将来の表現型に変化を加えるのか、明確な分枝基盤に基づいて説明することが可能となる。またケトン体代謝については健康や老化の観点からも注目されており、これらの健康長寿研究にたいしても、新たな解析ツールとして有用である。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of cerebrovascular comorbidity on prognosis in Japanese patients undergoing PCI: 1-year data from Japanese multicenter registry (KICS). (2022)
  • 著者名/発表者名: Ahmed K., Arima Y., et. al.
  • 雑誌名: Heart and Vessels 巻: in press 号: 6 ページ: 911-918
  • DOI: 10.1007/s00380-021-01997-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] East Asian variant aldehyde dehydrogenase type 2 genotype exacerbates ischemia/reperfusion injury with ST-elevation myocardial infarction in men: possible sex differences (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishida T, Arima Y, Mizuno Y, Harada E, Yamashita T, Sueta D, Sakamoto K, Suzuki S, Kaikita K, Yamada Y, Shimomura H, Oniki K, Saruwatari J, Hokimoto S, Yasue H, Tsujita K.
  • 雑誌名: Heart and Vessels 巻: 37 号: 2 ページ: 184-193
  • DOI: 10.1007/s00380-021-01907-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Murine neonatal ketogenesis preserves mitochondrial energetics by preventing protein hyperacetylation (2021)
  • 著者名/発表者名: Arima Yuichiro、Nakagawa Yoshiko、Takeo Toru、Ishida Toshifumi、Yamada Toshihiro、et al.
  • 雑誌名: Nature Metabolism 巻: 3 号: 2 ページ: 196-210
  • DOI: 10.1038/s42255-021-00342-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Developmental origins of health and disease theory in cardiology (2020)
  • 著者名/発表者名: Arima Yuichiro、Fukuoka Hideoki
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 20 号: 1 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2020.02.003
  • 査読あり
• [学会発表] DOHaD学説と心血管疾患 (The concept of DOHaD hypothesis in the cardiovascular field.) (2021)
  • 著者名/発表者名: 有馬勇一郎
  • 学会等名: 第124回日本小児科学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Ketone body metabolism in health and diseases. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Arima
  • 学会等名: “Korean society for vascular biology and medicine, annual meeting 2021”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Morphogenesis of blood vessels. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Arima
  • 学会等名: “ASIA-AUSTRALIA VASCULAR BIOLOGY MEETING 2022”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 新生児期におけるケトン体合成の意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 有馬勇一郎
  • 学会等名: 第24・25回 日本病態栄養学会年次集会
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] ケトン体合成の新たな作用を発見―ケトン体合成によるミトコンドリア保護―
  • URL: https://www.amed.go.jp/news/release_20210219.html
• [備考] ケトン体合成の新たな作用を発見～ケトン体合成によるミトコンドリア保護～
  • URL: https://www.kumamoto-u.ac.jp/whatsnew/seimei/20210219