| 研究課題/領域番号 |
19K08548
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
|
|---|
| 研究機関 | 自治医科大学 |
|---|
研究代表者 |
早川 朋子 自治医科大学, 医学部, 助教 (30420821)
|
|---|
| 研究分担者 |
永井 良三 自治医科大学, 医学部, 学長 (60207975)
今井 靖 自治医科大学, 医学部, 教授 (20359631)
相澤 健一 自治医科大学, 医学部, 准教授 (70436484)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
|
|---|
| キーワード | 平滑筋細胞 / 動脈硬化 / 形質転換 / 血管平滑筋細胞 / Myh11 / Nsd1 / 循環器 / 血管 / 家族性大動脈解離 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
血管平滑筋細胞の収縮型（分化型）から合成型（脱分化型）への形質転換は動脈硬化疾患の重要な原因である。申請者らはマウスiPS細胞を用いた平滑筋分化誘導培養系構築に成功し、形質転換を制御するヒストン修飾酵素Nsd1を同定した。さらに、家族性大動脈解離家系からMyh11遺伝子変異を見出し、遺伝子変異マウスの樹立に成功した。しかしMyh11とNsd1による相互制御機構・血管病の病態形成およびその分子機序は明らかでない。そこで本研究は、Myh11変異マウスよりiPS細胞を樹立し平滑筋細胞分化誘導を行った後、Myh11及びNsd1と相互作用する因子と下流遺伝子群を同定する。
|
| 研究成果の概要 |
申請者らはこれまでに、マウスiPS細胞を用いた平滑筋分化誘導培養系構築と合成型から収縮型平滑筋細胞へ移行する培養系構築に成功し、形質転換を制御するヒストン修飾酵素Nsd1を同定した。本研究において、Nsd1発現抑制とMyh11発現亢進の間で作用する分子の解析を行った。bHLH型転写因子群がNsd1の下流として働きMyh11発現亢進を誘導することが判明した。bHLH転写因子群に着目し、培養平滑筋細胞に対して発現抑制を行ったところ、Nsd1抑制と同様にMyh11発現亢進が確認された。これにより、Nsd1の下流としてMyh11発現を調節する遺伝子として、bHLH転写因子群が重要である事がわかった。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
動脈硬化に起因する虚血性心疾患や脳卒中は、主要な死因の一つである。脱分化した血管平滑筋細胞は、動脈硬化や大動脈瘤病変で観察され、血管疾患を促進する。Myh11は、平滑筋細胞の分化において最も成熟したときに強く発現するが、脱分化にともないMyh11発現は急激に低下する。本研究は、Myh11発現を制御するエピジェネティックな因子であるNsd1の作用を解析することで、動脈硬化が惹起されるメカニズムが解明される。今回、in vitroの系でbHLHs因子群がNsd1の下流として作用することがわかったため、これら因子群が動脈硬化の創薬のターゲットになる可能性が期待される。
|
