エピジェネティクスを用いた全ゲノム解析による遺伝性不整脈疾患の新規発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 19K08566
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 村田 広茂 日本医科大学, 医学部, 助教 (30594014)
• 研究分担者: 大野 聖子 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (20610025) ; 清水 渉 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (50399606) ; 堀江 稔 滋賀医科大学, アジア疫学研究センター, 特任教授 (90183938) ; 相庭 武司 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (40574348)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 遺伝性不整脈 / 心臓突然死 / ゲノム解析 / バイオインフォマティクス / エピジェネティクス / 全ゲノムシークエンス

研究開始時の研究の概要

遺伝性不整脈は、若年で発症する心臓突然死の原因となる疾患群である。致死的な疾患であるにもかかわらず、代表的なQT延長症候群で3割、Brugada症候群を含む特発性心室細動では約8割にのぼる患者さんで遺伝子異常が同定されず、真の病因は未解明のままである。本研究の目的は、近年、加速度的に進歩している、全ゲノムシークエンスを中心とした遺伝子解析技術と複数のエピジェネティクス・データベースを組み合わせてバイオインフォマティクス解析を行い、遺伝性不整脈疾患のまだ明らかにされていない遺伝性と遺伝子基盤に基づいた病態メカニズムを解明し、早期診断法の開発と治療法の確立に寄与することである。

研究成果の概要

洞不全を合併する突然死家系の全ゲノム解析を施行した。結果、表現型との強い連鎖を認めた染色体4q25の領域に15 kbps長のヘテロ接合性欠失を検出した。エピジェネティクスデータベースを用いてバイオインフォマティクス解析した結果、転写因子CTCFが構築するクロマチンループの傷害が転写因子PITX2の発現異常を生じることが推定された。患者iPS細胞由来心筋と欠失導入マウスを用いた実験によりPITX2の発現異常と洞不全が証明された。これまで機能不明と考えられてきた非コード領域の欠失が遺伝性突然死症候群の原因となることを証明することが可能であった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、ヒストン修飾情報、転写因子結合部位（シストローム）、ゲノム構造化解析を含むエピジェネティクス・データベースを用いた包括的バイオインフォマティクス技術により、遺伝性不整脈疾患の全ゲノムシークエンスデータからタンパク・アミノ酸に翻訳されるコードDNA領域のみならず非コードDNA領域に局在する調節因子の異常を検出することで、遺伝性不整脈疾患の新規発症機序を解明した初めての研究である。本解析法を用いることで全ゲノムシークエンスの真の利点を生かすことが可能となる。

研究成果

• [雑誌論文] JCS/JHRS 2020 Guideline on Pharmacotherapy of Cardiac Arrhythmias (2022)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Iwasaki YK, Akao M, Makiyama T, Maruyama M, Miake J, Muraji S, Murata H, Morita N, Yokoshiki H, Yoshioka K, Yodogawa K, Inoue H, Okumura K, Kimura T, Tsutsui H, Shimizu W
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 86 号: 11 ページ: 1790-1924
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-20-1212
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2022-10-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-Term Electrocardiographic Follow-Up of a Patient with Light-Chain Cardiac Amyloidosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Ohara Toshihiko、Murata Hiroshige、Yodogawa Kenji、Yasutake Masahiro
  • 雑誌名: 日医大誌 巻: 89 号: 1 ページ: 119-125
  • DOI: 10.1272/jnms.JNMS.2022_89-111
  • NAID: 130007996012
  • ISSN: 1345-4676, 1347-3409
  • 年月日: 2022-02-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Feasibility and safety of CT‐aided pericardiocentesis from a subxiphoid anterior approach by using fluoroscopy in patients with chronic pericardial effusions (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Yu‐Ki、Fujimoto Yuhi、Ito‐Hagiwara Kanako、Oka Eiichiro、Hayashi Hiroshi、Kubota Yoshiaki、Murata Hiroshige、Yamamoto Teppei、Miyachi Hideki、Tara Shuhei、Tokita Yukichi、Yodogawa Kenji、Yamamoto Takeshi、Takano Hitoshi、Shimizu Wataru
  • 雑誌名: Clinical Cardiology 巻: - 号: 5 ページ: 519-526
  • DOI: 10.1002/clc.23810
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics of Inter-Arm Difference in Blood Pressure in Acute Aortic Dissection (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasamoto Nozomi、Akutsu Koichi、Yamamoto Takeshi、Otsuka Toshiaki、Sangen Hideto、Hayashi Hiroshi、Murata Hiroshige、Miyachi Hideki、Hosokawa Yusuke、Tara Shuhei、Tokita Yukichi、Miyata Satoshi、Morota Tetsuro、Nitta Takashi、Shimizu Wataru
  • 雑誌名: 日医大誌 巻: 88 号: 5 ページ: 467-474
  • DOI: 10.1272/jnms.JNMS.2021_88-605
  • NAID: 130008117329
  • ISSN: 1345-4676, 1347-3409
  • 年月日: 2021-10-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metal interference alert guided septal approach with 3 catheter positions on intracardiac echocardiography for a near-zero fluoroscopy catheter ablation of atrial fibrillation (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Yu-ki、Fujimoto Yuhi、Ito-Hagiwara Kanako、Oka Eiichiro、Hayashi Hiroshi、Yamamoto Teppei、Murata Hiroshige、Yodogawa Kenji、Shimizu Wataru
  • 雑誌名: IJC Heart & Vasculature 巻: 37 ページ: 100896-100896
  • DOI: 10.1016/j.ijcha.2021.100896
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Perioperative coronary artery spasms in patients undergoing catheter ablation of atrial fibrillation (2021)
  • 著者名/発表者名: Hachisuka Masato、Fujimoto Yuhi、Oka Eiichiro、Hayashi Hiroshi、Yamamoto Teppei、Murata Hiroshige、Yodogawa Kenji、Iwasaki Yu-ki、Hayashi Meiso、Miyauchi Yasushi、Shimizu Wataru
  • 雑誌名: Journal of Interventional Cardiac Electrophysiology 巻: - 号: 1 ページ: 77-83
  • DOI: 10.1007/s10840-021-01089-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential diagnosis between LQT1 and LQT2 by QT/RR relationships using 24‐hour Holter monitoring: A multicenter cross‐sectional study (2021)
  • 著者名/発表者名: Yodogawa Kenji、Aiba Takeshi、Sumitomo Naotaka、Yamamoto Teppei、Murata Hiroshige、Iwasaki Yu‐ki、Kokubo Yoshihiro、Shimizu Wataru
  • 雑誌名: Annals of Noninvasive Electrocardiology 巻: 26 号: 5
  • DOI: 10.1111/anec.12878
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The characteristics and efficacy of catheter ablation of focal atrial tachycardia arising from an epicardial site (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Teppei、Iwasaki Yu‐ki、Fujimoto Yuhi、Oka Eiichiro、Hayashi Hiroshi、Murata Hiroshige、Yodogawa Kenji、Hayashi Meiso、Igawa Osamu、Shimizu Wataru
  • 雑誌名: Clinical Cardiology 巻: 44 号: 4 ページ: 563-572
  • DOI: 10.1002/clc.23577
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic impact of newly detected atrial fibrillation in patients with hypertrophic cardiomyopathy following cardiac implantable electronic device implantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Hiroshi、Iwasaki Yu-ki、Arai Toshiki、Mimuro Rei、Hachisuka Masato、Maru Yujin、Fujimoto Yuhi、Oka Eiichiro、Hagiwara Kanako、Imori Yoichi、Yamamoto Teppei、Murata Hiroshige、Yodogawa Kenji、Takano Hitoshi、Shimizu Wataru
  • 雑誌名: Heart and Vessels 巻: 36 号: 5 ページ: 667-674
  • DOI: 10.1007/s00380-020-01728-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of fragmented QRS complexes for predicting new-onset atrial fibrillation after cavo-tricuspid isthmus dependent atrial flutter ablation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuhi Fujimoto
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 未定 号: 9 ページ: 1493-1499
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2020.04.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of arrhythmogenic substrate within QRS complex in patients with cardiac sarcoidosis using wavelet-transformed ECG (2020)
  • 著者名/発表者名: Yodogawa Kenji、Ohara Toshihiko、Murata Hiroshige、Iwasaki Yu-ki、Seino Yoshihiko、Shimizu Wataru
  • 雑誌名: Heart and Vessels 巻: 35 号: 8 ページ: 1148-1153
  • DOI: 10.1007/s00380-020-01584-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An International Multicenter Evaluation of Type 5 Long QT Syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Roberts J.、Asaki S. Y、Mazzanti A, Bos J. M、Tuleta I、Muir Alison R.、Crotti L, Krahn A D.、Kutyifa V、Shoemaker M. B、Johnsrude CL.、Aiba T et al.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 141 号: 6 ページ: 429-439
  • DOI: 10.1161/circulationaha.119.043114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term prognosis of patients with J-wave syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamakura T, Shinohara T, Yodogawa K, Murakoshi N, Morita H, Takahashi N, Inden Y, Shimizu W, Nogami A, Horie M, Aiba T, Kusano K.
  • 雑誌名: Heart 巻: 106 号: 4 ページ: 299-306
  • DOI: 10.1136/heartjnl-2019-315007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Surgical procedure for targeting arrhythmogenic substrates in the treatment of ventricular tachycardia associated with cardiac tumors (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Shun-Ichiro、Hiromoto Atsushi、Murata Hiroshige、Suzuki Kenji、Kurita Jiro、Kawase Yasuhiro、Sasaki Takashi、Miyagi Yasuo、Ishii Yosuke、Morota Tetsuro、Shimizu Wataru、Nitta Takashi
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 17 号: 2 ページ: 238-242
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2019.08.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Earthquake-Induced Torsade de Pointes in Long-QT Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Shoko、Aiba Takeshi、Nakajima Kenzaburo、Kataoka Naoya、Kamakura Tsukasa、Wada Mitsuru、Ishibashi Kohei、Yamagata Kenichiro、Inoue Yuko、Miyamoto Koji、Nagase Satoshi、Noda Takashi、Miyamoto Yoshihiro、Yasuda Satoshi、Shimizu Wataru、Kusano Kengo
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 83 号: 9 ページ: 1968
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-1306
  • NAID: 130007695038
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2019-08-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and Electrocardiographic Differences in Brugada Syndrome With Spontaneous or Drug-Induced Type 1 Electrocardiogram (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagayama Tomomi、Nagase Satoshi、Kamakura Tsukasa、Wada Mitsuru、Ishibashi Kohei、Inoue Yuko Y.、Miyamoto Koji、Noda Takashi、Aiba Takeshi、Takaki Hiroshi、Sugimachi Masaru、Shimizu Wataru、Noguchi Teruo、Yasuda Satoshi、Kamakura Shiro、Kusano Kengo
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 83 号: 3 ページ: 532-539
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0643
  • NAID: 130007604070
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2019-02-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Genetic and Clinical Aspects of Congenital Long QT Syndrome With Life-Threatening Arrhythmias in Japanese Patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Wataru、Makimoto Hisaki、Yamagata Kenichiro、Kamakura Tsukasa、Wada Mitsuru、Miyamoto Koji、Inoue-Yamada Yuko、Okamura Hideo、Ishibashi Kohei、Noda Takashi、Nagase Satoshi、Miyazaki Aya、Sakaguchi Heima、Shiraishi Isao、Makiyama Takeru、Ohno Seiko、Itoh Hideki、et al
  • 雑誌名: JAMA Cardiology 巻: in press 号: 3 ページ: 246-254
  • DOI: 10.1001/jamacardio.2018.4925
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Linking the heart and the brain: Neurodevelopmental disorders in patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (2019)
  • 著者名/発表者名: Lieve KVV, Verhagen JMA, Wei J, Bos JM, van der Werf C, Roses I Noguer F, Mancini GMS, Guo W, Wang R, van den Heuvel F, Frohn-Mulder IME, Shimizu W, Nogami A, Horigome H, Roberts JD, Leenhardt A, Crijns HJG, Blank AC, Aiba T, Wiesfeld ACP, Blom NA, Sumitomo N, Till J, Ackerman MJ, Chen SRW, van de Laar IMBH, Wilde AAM
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 16(2) 号: 2 ページ: 220-228
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2018.08.025
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Implantable cardioverter-defibrillators in previously undiagnosed patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia resuscitated from sudden cardiac arrest (2019)
  • 著者名/発表者名: van der Werf Christian、Lieve Krystien V、Seiko Ohno、Leenhardt Antoine、Ackerman Michael J、Wilde Arthur A、et al.
  • 雑誌名: European Heart Journal 巻: 40 号: 35 ページ: 2953-2961
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehz309
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] A novel mechanism of inherited sudden cardiac death syndrome with sinus node dysfunction: intergenic deletion between PITX2-ANK2 disrupts chromatin structure (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroshige Murata
  • 学会等名: 第86回日本循環器学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] バイオインフォマティクスを用いた遺伝性不整脈の新規発症機序の解明－PITX2-ANK2遺伝子間領域の欠失によるクロマチン構造変化と洞機能不全の発症 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村田 広茂
  • 学会等名: CVMW2021‐心血管代謝週間
  • 招待講演
• [学会発表] A novel mechanism of inherited sudden cardiac death syndrome with sinus node dysfunction: intergenic deletion between PITX2 and ANK2 disrupts chromatin structure (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroshige Murata
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A novel mechanism of inherited sudden cardiac death syndrome with sinus node dysfunction: intergenic deletion between PITX2 and ANK2 disrupts chromatin structure (2021)
  • 著者名/発表者名: Murata H, Schott JJ, Makiyama T, Shimizu W
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] A novel mechanism of sinus node dysfunction: intergenic deletion between PITX2 and ANK2 disrupts chromatin structure in pacemaker cell differentiation (2019)
  • 著者名/発表者名: Murata H, Shimizu W, Lindenbaum P, Le Scouarnec S, Baron E, Rajalu A, Kyndt1 F, Deleuze JF, Le Marec H, Probst V, Redon R and Schot JJ
  • 学会等名: 第40回米国不整脈学会(HRS 2019)
  • 国際学会
• [学会発表] A novel mechanism of sinus node dysfunction: intergenic deletion between PITX2 and ANK2 disrupts chromatin structure in pacemaker cell differentiation (2019)
  • 著者名/発表者名: Murata H, Shimizu W, Lindenbaum P, Le Scouarnec S, Baron E, Rajalu A, Kyndt1 F, Deleuze JF, Le Marec H, Probst V, Redon R and Schot JJ
  • 学会等名: 第66回日本不整脈心電学会学術大会
• [学会発表] A novel mechanism of sinus node dysfunction: intergenic deletion between PITX2 and ANK2 disrupts chromatin structure in pacemaker cell differentiation (2019)
  • 著者名/発表者名: Murata H, Shimizu W, Lindenbaum P, Le Scouarnec S, Baron E, Rajalu A, Kyndt1 F, Deleuze JF, Le Marec H, Probst V, Redon R and Schot JJ
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress2019
  • 国際学会
• [学会発表] Role of Genetic testing in Channelopathies -Long QT Syndrome / Brugada Syndrome-. Symposium: Arrhythmias and Clinical EP -Updates Form the New Bradycardia, Sudden Death and Syncope (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu W
  • 学会等名: ACC Asia Conference 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Genotype-Phenotype Correlation in Brugada Syndrome. Symposium Session 1: Brugada Syndrome: Genetics & Pathogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu W
  • 学会等名: 第12回アジア太平洋不整脈学会学術集会(APHRS 2019)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Genotype-Phenotype Correlation in Congenital Long QT Syndrome. Symposium Session 2: Long QT Syndrome: Pathophysiology & Management (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu W
  • 学会等名: 第12回アジア太平洋不整脈学会学術集会(APHRS 2019)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Values and limitations of Shanghai Score. Session 1: Definition and Diagnosis of J Wave Sydrome. Current Perspective of J-Wave Syndromes: An Expert Consensus Conference Report (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu W, Kawata S, Morita H
  • 学会等名: An Expert Consensus Conference Report
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Risk stratification in J wave syndromes - overview. Session 4: Clinical aspects. Current Perspective of J-Wave Syndromes: An Expert Consensus Conference Report (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu W, Morita H
  • 学会等名: An Expert Consensus Conference Report
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 循環器ジャーナル Vol.70 No.1 (2021)
  • 著者名/発表者名: 北岡 裕章，村田広茂
  • 総ページ数: 176
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260029728
• [図書] ＣＡＴＨ ＬＡＢ ＪＩＮ ２０２１春（Ｖｏｌ．４ Ｎｏ．２） (2021)
  • 著者名/発表者名: 村田広茂
  • 総ページ数: 108
  • 出版者: メディカルアイ
  • ISBN: 9784862912299
• [図書] 循環器内科 Electrical stormへの対応 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村田広茂
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: (有)科学評論社
• [図書] 循環器内科 【臨床医が知っていてほしい循環器基礎研究最新の成果】不整脈 遺伝性不整脈の研究成果を臨床に役立てる (2020)
  • 著者名/発表者名: 村田広茂、清水渉
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: (有)科学評論社
• [図書] Heart View2019年6月号 Vol.23 No.6心臓電気生理を理解して不整脈診療に活かす (2019)
  • 著者名/発表者名: 村田広茂、清水渉
  • 総ページ数: 88
  • 出版者: メジカルビュー社