免疫チェックポイント分子に着目した薬剤性肺傷害発症機序の解析

• 研究課題/領域番号: 19K08654
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 浜田 直樹 九州大学, 大学病院, 講師 (00423567)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 肺傷害 / 薬剤性間質性肺炎 / 上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 間質性肺炎 / 上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤 / 内科 / 呼吸器 / 薬剤性肺傷害

研究開始時の研究の概要

上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤や免疫チェックポイント阻害剤は、時に致死的な薬剤性肺傷害を発症するが、その機序は不明である。以前我々は薬剤性肺傷害症例の気管支肺胞洗浄液をフローサイトメトリー解析し、免役チェックポイント分子を高発現したリンパ球が増加していることを報告した。肺傷害の重要な責任細胞である可能性があり、動物モデルを用いた解析を計画した。マウスナフタレン肺傷害モデルに上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤を併用する薬剤性肺傷害モデルを用いて、気管支肺胞洗浄液や肺組織について免役チェックポイント分子に着目した解析を行い、薬剤性肺傷害発症機序の一端について解明を目指す。

研究成果の概要

間質性肺疾患症例について気管支肺胞洗浄液中リンパ球の免疫チェックポイント分子の発現を解析した。ICIによる薬剤性肺炎症例ではPD-1、TIM-3、TIGITの発現が有意に上昇していた(Int Immunol. 2020)。MDA5抗体陽性急性間質性肺炎では近似性を認めた (Rheumatology (Oxford). 2021)。サルコイドーシスでは自然軽快群でPD-1、TIM-3の発現が上昇していた（Biomedicines 2021）。
マウスナフタレン肺傷害にEGFR-TKIを併用すると第1，2世代EGFR-TKIでは好中球優位の、第3世代では好中球とリンパ球優位の肺傷害を認めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

薬剤性肺炎の機序は不明であるが一般的にリンパ球の上昇が認められる。今回、気管支肺胞洗浄液中のリンパ球が上昇する疾患として、薬剤性肺炎、膠原病間質性肺炎、サルコイドーシスにて免疫チェックポイント分子の解析と、T細胞活性化を示すことができた。また動物モデルでもリンパ球上昇を伴う薬剤性肺炎モデルができつつある。これらの解析が、薬剤性肺傷害の発症予測、治療法の開発への大きな第一歩となりうる

研究成果

• [雑誌論文] Immune-checkpoint kinetics for T cells in anti-MDA5 positive interstitial lung disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Yanagihara T, Matsumoto K, Chong SG, Ando H, Ide M, Arimura-Omori M, Hata K, Hamada N
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: 60 号: 1 ページ: e14-e16
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keaa412
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imaging Changes and Immune-Checkpoint Expression on T Cells in Bronchoalveolar Lavage Fluid from Patients with Pulmonary Sarcoidosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuaki Kotetsu, Toyoshi Yanagihara, Kunihiro Suzuki, Hiroyuki Ando, Daisuke Eto, Kentaro Hata , Masako Arimura-Omori , Yuzo Yamamoto, Eiji Harada , Naoki Hamada
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 9 号: 9 ページ: 1231-1231
  • DOI: 10.3390/biomedicines9091231
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune-checkpoint profiles for T cells in bronchoalveolar lavage fluid of patients with immune-checkpoint inhibitor-related interstitial lung disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Yanagihara T, Matsumoto K, Kusaba H, Yamauchi T, Ikematsu Y, Tanaka K, Otsubo K, Inoue H, Yoneshima Y, Iwama E, Arimura-Omori M, Harada E, Hamada N, Okamoto I, Nakanishi Y.
  • 雑誌名: Int Innunol 巻: 32 号: 8 ページ: 547-557
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 安藤裕之、濱田直樹、鈴木邦裕、衛藤大祐、古鉄泰彬、秦兼太朗、山本悠造、柳原豊史、原田英治 (2022)
  • 著者名/発表者名: EGFR-TKIと免疫チェックポイント阻害薬の併用によるマウス肺傷害についての検討
  • 学会等名: 第62回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤による間質性肺疾患における気管支肺胞洗浄液中のT細胞の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鈴木邦裕、柳原豊史、濱田直樹、池松祐樹、有村雅子、山本悠造、原田英治、松元幸一郎、中西洋一
  • 学会等名: 第61回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 肺サルコイドーシス患者における気管支肺胞洗浄液中の T リンパ球が発現する TIM-3 と胸部 CT 画像変化との関連性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 古鉄泰彬、柳原豊史、鈴木邦裕、安藤裕之、衛藤大祐、秦兼太朗、有村雅子、 山本悠造、原田英治、濱田直樹
  • 学会等名: 第41回日本サルコイドーシス/肉芽腫性疾患学会総会
• [学会発表] Imaging changes and immune-checkpoint expression on T cells in bronchoalveolar lavage fluid from patients with pulmonary sarcoidosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kotetsu Y, Yanagihara T, Suzuki K, Ando H, Eto D, Hata K, Arimura-Omori M, Yamamoto Y, Harada E, Hamada N.
  • 学会等名: The 25th Congress of the Asia Pacific Society of Respirology
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤による間質性肺疾患における気管支肺胞洗浄液中のT細胞の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木邦裕、柳原豊史、濱田直樹、池松祐樹、有村雅子、山本悠造、原田英治、松元幸一郎、中西洋一
  • 学会等名: 第60回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] サルコイドーシスにおける免疫チェックポイント発現 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木邦裕、柳原豊史、濱田直樹、山本悠造、片平雄之、有村雅子、原田英治、松元幸一郎、中西洋一
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術集会