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近位尿細管ナトリウム輸送と鉱質コルチコイドシグナルにおけるSGLT2の意義

研究課題

研究課題/領域番号 19K08671
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53040:腎臓内科学関連
研究機関東京大学

研究代表者

堀田 晶子  東京大学, 医学部附属病院, 届出診療員 (20534895)

研究分担者 中村 元信  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40459524)
佐藤 信彦  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80572552)
山崎 修  帝京大学, 医学部, 講師 (80757229)
鈴木 正志  東京大学, 医学部附属病院, 届出研究医 (90595662)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
キーワードSGLT2 / ミネラルコルチコイド / 近位尿細管 / ナトリウム輸送 / 高血圧 / 糖尿病 / 慢性腎臓病 / アルドステロン / アルドステロン受容体 / SGLT2阻害薬 / インスリン / 腎障害 / 鉱質コルチコイド
研究開始時の研究の概要

新しい糖尿病治療薬SGLT2阻害薬は、腎近位尿細管でグルコースとナトリウムの再吸収を抑制する薬であり、大規模臨床試験で心血管イベント抑制作用や腎保護作用が認められ、注目されている。しかしその効果発現の機序については不明な点も多く残っている。SGLT2を介したインスリンによる情報伝達はミネラルコルチコイド受容体依存性の高血圧発症に深く関与することが示唆されており、一方で近位尿細管ナトリウム再吸収のマスターレギュレーターはWNK/OSR1が担うことが考えられている。この研究では、SGLT2の降圧作用の機序を明らかにするとともに、ミネラルコルチコイド受容体による近位尿細管障害の詳細も明らかにする。

研究成果の概要

本研究では近年脚光を浴びるSGLT2阻害薬とミネラルコルチコイド受容体拮抗薬が近位尿細管のNa輸送体NHE3およびNBCe1の輸送活性の調節にどのように関与するかを解析した。アルドステロン腎障害モデルラットにおいて近位尿細管のNa輸送活性が亢進すること、および通常ラットにおいてSGLT2阻害薬がアルドステロンによるNa輸送活性亢進を抑制することが確認された。また、近位尿細管での体液貯留機序において重要なPPARγの内因性シグナルについて解析し、酸化LDL代謝産物azPCが関与することを認めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、日本および世界、特に先進国や一部発展途上国において健康上の重要な脅威となる高血圧および慢性腎臓病の発症・進展機序の解明につながることが期待される。また、現在脚光を浴びる一部の治療薬の作用機序の解明につながる発見がなされたことにより、今後の治療薬の開発、疾患治療において重要なポイントを明らかにしたことは、今後の高血圧、慢性腎臓病の発症・進展の予防、さらにはこれらの疾患のend stageとしての心血管イベントや腎廃絶といった生命予後に関わる病態の予防にもつながるものである。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて 2022 2021 2020 2019

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 5件)

  • [雑誌論文] Oxidized alkyl phospholipids stimulate sodium transport in proximal tubules via a nongenomic PPARγ-dependent pathway2022

    • 著者名/発表者名
      Tomohito Mizuno, Nobuhiko Satoh, Shoko Horita, Hiroyuki Tsukada, Mayuko Takagi, Yusuke Sato, Haruki Kume, Masaomi Nangaku, Motonobu Nakamura
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 298 号: 3 ページ: 101681-101691

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2022.101681

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Insulin promotes sodium transport but suppresses gluconeogenesis via distinct cellular pathways in?human and rat renal proximal tubules2020

    • 著者名/発表者名
      Nakamura Motonobu、Tsukada Hiroyuki、Seki George、Satoh Nobuhiko、Mizuno Tomohito、Fujii Wataru、Horita Shoko、Moriya Kyoji、Sato Yusuke、Kume Haruki、Nangaku Masaomi、Suzuki Masashi
    • 雑誌名

      Kidney International

      巻: 97 号: 2 ページ: 316-326

    • DOI

      10.1016/j.kint.2019.08.021

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A Patient with MPO-ANCA-positive IgA Nephropathy Diagnosed with the Clinical Onset of Macrohematuria2019

    • 著者名/発表者名
      Yasukawa Minoru、Kitagawa Sachiko、Togashi Ryo、Asakawa Shinichiro、Nagura Michito、Arai Shigeyuki、Yamazaki Osamu、Tamura Yoshifuru、Kondo Fukuo、Ohashi Ryuji、Uchida Shunya、Shibata Shigeru、Fujigaki Yoshihide
    • 雑誌名

      Internal Medicine

      巻: 58 号: 14 ページ: 2051-2056

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.2475-18

    • NAID

      130007679526

    • ISSN
      0918-2918, 1349-7235
    • 年月日
      2019-07-15
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Vascular Ehlers-Danlos syndrome diagnosed in a patient initiating hemodialysis2019

    • 著者名/発表者名
      Haruki Ouchi, Hiroshi Nishi, Motonobu Nakamura, Yosuke Hirakawa, Tetsuhiro Tanaka, Norifumi Takeda, Takafumi Akai, Yuichi Ohashi, Katsuyuki Hoshina, Toshio Takayama, Masaomi Nangaku
    • 雑誌名

      Kidney International Reports

      巻: 4 号: 11 ページ: 1646-1648

    • DOI

      10.1016/j.ekir.2019.07.020

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 治療法の再整理とアップデートのために 専門家による私の治療 尿細管性アシドーシス2019

    • 著者名/発表者名
      堀田 晶子
    • 雑誌名

      日本医事新報

      巻: 4979 ページ: 51-51

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 酸化LDL代謝産物azPCはヒト腎近位尿細管においてもNa輸送作用を亢進させる2021

    • 著者名/発表者名
      水野 智仁, 中村 元信, 藤井 航, 塚田 弘之, 佐藤 信彦, 佐藤 悠佑, 堀田 晶子, 久米 春喜, 南学 正臣, 鈴木 正志
    • 学会等名
      第64回日本腎臓学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 副甲状腺ホルモンの生体内投与による腎糖新生亢進作用2021

    • 著者名/発表者名
      塚田 弘之, 中村 元信, 藤井 航, 水野 智仁, 佐藤 信彦, 佐藤 悠佑, 堀田 晶子, 関 常司, 久米 春喜, 南学 正臣, 鈴木 正志
    • 学会等名
      第64回日本腎臓学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 酸化LDL代謝産物azPCはヒト腎近位尿細管においてもNa輸送作用を亢進させる2020

    • 著者名/発表者名
      水野 智仁, 中村 元信, 藤井 航, 塚田 弘之, 佐藤 信彦, 佐藤 悠佑, 堀田 晶子, 久米 春喜, 南学 正臣, 鈴木 正志
    • 学会等名
      第63回日本腎臓学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 副甲状腺ホルモンの生体内投与による腎糖新生亢進作用2020

    • 著者名/発表者名
      塚田 弘之, 中村 元信, 藤井 航, 水野 智仁, 佐藤 信彦, 佐藤 悠佑, 堀田 晶子, 関 常司, 久米 春喜, 南学 正臣, 鈴木 正志
    • 学会等名
      第63回日本腎臓学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Oxidized Alkyl Phospholipids Stimulate Proximal Tubule Sodium Transport via PPARγ/ERK Pathway2020

    • 著者名/発表者名
      Mizuno T, Nakamura M, Satoh N, Tsukada H, Sato Y, Horita S, Kume H, Suzuki M, Nangaku M
    • 学会等名
      ASN kidney week 2020
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 副甲状腺ホルモンはPKC/FOXO1を介して近位尿細管糖新生を亢進させる2019

    • 著者名/発表者名
      塚田 弘之, 中村 元信, 水野 智仁, 佐藤 信彦, 佐藤 悠佑, 堀田 晶子, 関 常司, 久米 春喜, 南学 正臣, 鈴木 正志
    • 学会等名
      第62回日本腎臓学会学術総会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 酸化LDL代謝産物azPCはPPARγ/ERKを介し近位尿細管NA輸送を亢進させる2019

    • 著者名/発表者名
      水野 智仁, 中村 元信, 塚田 弘之, 佐藤 信彦, 堀田 晶子, 南学 正臣, 鈴木 正志
    • 学会等名
      第62回日本腎臓学会学術総会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Parathyroid Hormone Enhances Gluconeogenesis via the PKC/FoxO1 Pathway in Proximal Tubules2019

    • 著者名/発表者名
      Tsukada H, Nakamura M, Horita S, Fujii W, Mizuno T, Satoh N, Sato Y, Seki G, Kume H, Nangaku M, Suzuki M
    • 学会等名
      ASN Kidney week 2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Insulin Stimulates V-ATPase on Renal Proximal Tubules via the Akt/mTORC2 Pathway2019

    • 著者名/発表者名
      Nakamura M, Satoh N, Tsukada H, Mizuno T, Fujii W, Horita S, Nangaku M, Suzuki M
    • 学会等名
      ASN Kidney week 2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Role of Vasopressin V2 Receptor Signaling in NKCC2 Regulation in Diabetes Mellitus2019

    • 著者名/発表者名
      Sakai K, Yamazaki O, Ishizawa K, Nemoto Y, Fujigaki Y, Shibata S
    • 学会等名
      ASN Kidney week 2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Cardio-Renal Protective Effect of the Xanthine Oxidase Inhibitor Febuxostat in the 5/6 Nephrectomy Model with Hyperuricemia2019

    • 著者名/発表者名
      Omizo H, Tamura Y, Yamazaki O, Uchida S, Fujigaki Y, Shibata, S
    • 学会等名
      ASN Kidney week 2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-01-30  

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