IgA腎症における腎炎惹起性IgA1の糖鎖構造と粘膜免疫異常の解明

• 研究課題/領域番号: 19K08733
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 武藤 正浩 順天堂大学, 医学部, 助教 (30790076)
• 研究分担者: 鈴木 祐介 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (70372935) ; 鈴木 仁 順天堂大学, 医学部, 教授 (10468572)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: IgA腎症 / 分泌型IgA / 糖鎖異常IgA1 / 粘膜免疫異常 / Secretory IgA

研究開始時の研究の概要

IgA腎症は世界で最も多い原発性糸球体腎炎であり、20年で約40%が末期腎不全に至る予後不良の疾患であるが、未だ病因の全容は不明であり確立された治療は存在しない。本研究は、IgA腎症患者由来の糖鎖異常IgA1ヒンジ部のO-結合型糖鎖の糖鎖構造や、糖鎖異常IgA1およびSecretory componentの由来臓器を解明し、口蓋扁桃摘出術およびステロイドパルス療法が治療効果をもたらすメカニズムの一部を明らかにし、分子標的治療の礎とすることを目的とする。

研究成果の概要

IgA腎症の病因に糖鎖異常IgA1とそれに対する自己抗体産生の関与が報告され、糖鎖異常IgA1は粘膜由来である可能性が示唆されているが、その詳細は依然不明である。今回我々はIgA腎症患者血清中の糖鎖異常IgA1がSecretory component (SC)を伴うことを明らかにし、少なくとも一部の糖鎖異常IgA1が粘膜由来であることが示唆された。また、SCの腎糸球体への沈着の程度と血尿の重症度に関連を認めたことから、SCの腎糸球体への沈着が腎炎の発症・進展に関与している可能性が示唆された。現在、腎糸球体におけるSCを介した腎炎惹起メカニズムの検証を進めているところである。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回我々の実験結果より、糖鎖異常IgA1の少なくとも一部が粘膜由来であり、腎糸球体へのSCの沈着の程度が血尿の重症度と関連していることが確認されており、粘膜由来の糖鎖異常IgA1が腎炎の発症・進展に関与していると考えられた。今回の結果は、糖鎖異常IgA1の産生源と考えられる粘膜をターゲットとした治療である口蓋扁桃摘出術や腸管免疫に特異的に作用するステロイド治療 (Budesonide)の理論的根拠になると思われる。現在、腎糸球体におけるSCを介した炎症惹起メカニズムにについて検証を行っているところである。

研究成果

• [国際共同研究] University of Leicester(英国)
• [国際共同研究] University of Leicester(英国)
• [雑誌論文] Rituximab in Membranous Nephropathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Philipp Gauckler, Jae Il Shin, Federico Alberici, Vincent Audard, Annette Bruchfeld, Martin Busch, Chee Kay Cheung, Matija Crnogorac, Elisa Delbarba, Kathrin Eller, Stanislas Faguer, Kresimir Galesic, Sian Griffin, Martijn W F van den Hoogen, Zdenka Hruskova, Anushya Jeyabalan, Masahiro Muto et al.
  • 雑誌名: Kidney International Reports 巻: 6 号: 4 ページ: 881-893
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2020.12.035
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A digest from evidence-based clinical practice guideline for IgA nephropathy 2020 (2021)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Suzuki, Masao Kikuchi, Kentaro Koike, Hiroyuki Komatsu, Keiichi Matsuzaki, Kazuo Takahashi, Daisuke Ichikawa, Masahiro Okabe, Yoko Obata, Ritsuko Katafuchi, Masao Kihara, Kaori Kohatsu, Takaya Sasaki, Akihiro Shimizu, Masahiro Muto, Hiroyuki Yanagawa, Yusuke Suzuki et al.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 25 号: 12 ページ: 1269-1276
  • DOI: 10.1007/s10157-021-02095-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rituximab in adult minimal change disease and focal segmental glomerulosclerosis - What is known and what is still unknown? (2020)
  • 著者名/発表者名: Philipp Gauckler, Jae Il Shin, Federico Alberici, Vincent Audard, Annette Bruchfeld, Martin Busch, Chee Kay Cheung, Masahiro Muto, Andreas Kronbichler et al, RITERM study group
  • 雑誌名: Autoimmunity Reviews 巻: 19 号: 11 ページ: 102671-102671
  • DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102671
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Apoptosis inhibitor of macrophage を介した腎糸球体の炎症起点の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 加藤莉那, 本間望, 李明峰, 中山麻衣子, 深尾勇輔, 二瓶義人, 武藤正浩, 新井郷子, 鈴木仁, 宮崎徹, 鈴木祐介
  • 学会等名: 第45回IgA腎症研究会学術集会
• [学会発表] TRF-budesonide (Nefecon) selectively reduces circulating levels of chemokines critical to immune cell trafficking to Peyer’s patches in IgA nephropathy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Molyneux M, Wimbury D, Bhachu J, Muto M, Stone A, Barratt J
  • 学会等名: The ASN (American Society of Nephrology) 54th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Serum levels of secretary IgA were not elevated in Japanese patients with IgA Nephropathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Muto, Rina Kato, Hitoshi Suzuki, Yusuke Suzuki
  • 学会等名: ISN Wourld Congress of Nephrology
  • 国際学会