末梢組織におけるT細胞サーベイランスメカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 19K08748
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 江川 形平 京都大学, 医学研究科, 講師 (50511812)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: T cell / homeostatic expansion / skin / homeostasis / T細胞 / 皮膚免疫 / 骨髄移植 / 抗原提示 / 樹状細胞 / ケモカイン / 生体イメージング

研究開始時の研究の概要

エフェクターＴ細胞は、獲得免疫において中心的な役割を担う細胞群である。本細胞群は、血液中を循環し炎症部位へ集積するのみならず、炎症の生じていない末梢組織にも自ら浸潤し、非自己抗原の検索（homeostaticサーベイランス）を行うと考えられている。しかしその実態およびメカニズムについては不明の点が多い。本研究は、この「静の免疫応答」にスポットをあて、炎症のない状態の皮膚へのＴ細胞浸潤メカニズムの解明をめざす異色の研究である。Homeostaticサーベイランスが過剰に生じるマウスモデルを独自に考案し、遺伝子改変マウス、生体イメージングといったツールを駆使して本目的の達成を目指す。

研究成果の概要

本研究は炎症のない皮膚へT細胞がどのように浸潤するか、またその役割の解明を目指した。T細胞を欠損するRagKOマウス等にT細胞を移入するHomeostatic expansionモデルを用いた。このモデルでは移入後7日までにT細胞の著明な増殖が生じ、炎症のない皮膚へ多数のT細胞が遊走した。増殖したＴ細胞はほぼ全てメモリー型（CD44+）であり、Th1、Th17への分化傾向を示した。生体イメージングにより主にCD8＋T細胞が表皮内へ浸潤し、とくに毛包周囲へ集積し、60日以上にわたって皮内に留まる様子が観察された。T細胞の移入時に制御性T細胞を除くと、皮膚炎が自然発症することが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

抗原非特異的にT細胞が増殖するHomeostatic expansionという現象は、生理的には新生児期、骨髄移植後、免疫抑制状態（AIDS患者や免疫抑制剤使用患者）からの回復時などで見られる。これらの状態では、新生児中毒性紅斑、脂漏性皮膚炎、好酸球性膿疱性毛包炎、免疫再構築症候群（IRIS）などの病態が生じることが知られる。本研究の成果からこれらの病態では炎症のない皮膚へのT細胞浸潤が増加し、host-parasite relationshipの変化が生じることが示唆された。この現象のメカニズム解明が進めば、これらの病態を制御する新たな治療標的などへとつながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Mast cells in type 2 skin inflammation: Maintenance and function (2023)
  • 著者名/発表者名: Keith Yuki Honda、Egawa Gyohei、Honda Tetsuya、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: In press 号: 8 ページ: 2250359-2250359
  • DOI: 10.1002/eji.202250359
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of Kimura disease with atopic dermatitis successfully treated with baricitinib (2023)
  • 著者名/発表者名: Ueda Marina、Kogame Toshiaki、Egawa Gyohei、Kambe Naotomo、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: In press 号: 6 ページ: 196-197
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16724
  • 査読あり
• [雑誌論文] Waves of layered immunity over innate lymphoid cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Kogame Toshiaki、Egawa Gyohei、Nomura Takashi、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.957711
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Phenotypic Analysis of Involucrin?Membrane-Bound Ovalbumin Mice after Adoptive Transfer of Ovalbumin-Specific CD8+ T Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Yujin、Egawa Gyohei、Miyake Toshiya、Nakajima Saeko、Otsuka Atsushi、Nomura Takashi、Kitoh Akihiko、Dainichi Teruki、Sakabe Jun-ichi、Shibaki Akihiko、Tokura Yoshiki、Honda Tetsuya、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: JID Innovations 巻: 2 号: 5 ページ: 100127-100127
  • DOI: 10.1016/j.xjidi.2022.100127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circadian rhythm affects the magnitude of contact hypersensitivity response in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyake Toshiya、Egawa Gyohei、Chow Zachary、Asahina Ryota、Otsuka Masayuki、Nakajima Saeko、Nomura Takashi、Shibuya Rintaro、Ishida Yoshihiro、Nakamizo Satoshi、Murata Teruasa、Kitoh Akihiko、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Allergy 巻: 77 号: 9 ページ: 2748-2759
  • DOI: 10.1111/all.15314
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CCL2?CCR2 Signaling in the Skin Drives Surfactant-Induced Irritant Contact Dermatitis through IL-1β?Mediated Neutrophil Accumulation (2022)
  • 著者名/発表者名: Shibuya Rintaro、Ishida Yoshihiro、Hanakawa Sho、Kataoka Tatsuki R.、Takeuchi Yasuhide、Murata Teruasa、Akagi Arisa、Chow Zachary、Kogame Toshiaki、Nakamizo Satoshi、Nakajima Saeko、Egawa Gyohei、Nomura Takashi、Kambe Naotomo、Kitoh Akihiko、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 142 号: 3 ページ: 571-582
  • DOI: 10.1016/j.jid.2021.07.182
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolonged high-intensity exercise induces fluctuating immune responses to herpes simplex virus infection via glucocorticoids (2021)
  • 著者名/発表者名: Adachi, A., Honda, T., Dainichi, T., Egawa, G., Yamamoto, Y., Nomura, T., Nakajima, S., Otsuka, A., Maekawa, M., Mano, N., Koyanagi, N., Kawaguchi, Y., Ohteki, T., Nagasawa, T., Ikuta, K., Kitoh, A., and Kabashima, K.
  • 雑誌名: J. Allergy Clin. Immunol. 巻: 148 号: 6 ページ: 1575-1588.e7
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.04.028
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A new player in the dermis (2021)
  • 著者名/発表者名: Egawa Gyohei、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: eLife 巻: 10
  • DOI: 10.7554/elife.68979
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Putative Immunological Functions of Inducible Skin-Associated Lymphoid Tissue in the Context of Mucosa-Associated Lymphoid Tissue (2021)
  • 著者名/発表者名: Kogame Toshiaki、Kabashima Kenji、Egawa Gyohei
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 733484-733484
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.733484
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cutaneous Liver X Receptor Activation Prevents the Formation of Imiquimod-Induced Psoriatic Dermatitis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Otsuka M., Egawa G., Dainichi T., Okuno T., Ishida Y., Chow Z., Asahina R., Miyake T., Nomura T., Kitoh A., Yokomizo T., Kabashima K.
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 142(4) 号: 4 ページ: 1233-1237.e1
  • DOI: 10.1016/j.jid.2021.08.432
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PD-L1 on mast cells suppresses effector CD8+ T-cell activation in the skin in murine contact hypersensitivity (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirano Tomoko、Honda Tetsuya、Kanameishi Shuto、Honda Yuki、Egawa Gyohei、Kitoh Akihiko、Nakajima Saeko、Otsuka Atsushi、Nomura Takashi、Dainichi Teruki、Yaguchi Tomonori、Inozume Takashi、Kataoka Tatsuki R.、Tamada Koji、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: in press 号: 2 ページ: 00178-00178
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2020.12.654
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intravital Imaging of Vascular Permeability by Two-Photon Microscopy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Egawa G, Ono S, Kabashima K.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 2223 ページ: 151-157
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-1001-5_11
  • ISBN: 9781071610008, 9781071610015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bacterial antigen is directly delivered to the draining lymph nodes and activates CD8+ T cells during Staphylococcus aureus skin infection. (2020)
  • 著者名/発表者名: Egawa G, Roediger B, Tay SS, L Cavanagh L, V Guy T, Fazekas de B, Brzoska AJ, Firth N, Weninger W.
  • 雑誌名: Immunol Cell Biol. 2021 Mar;99(3):299-308 巻: 99 号: 3 ページ: 299-308
  • DOI: 10.1111/imcb.12410
  • 査読あり
• [雑誌論文] 皮膚のかゆみのメカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 雑誌名: アレルギー 巻: 69 号: 4 ページ: 256-259
  • DOI: 10.15036/arerugi.69.256
  • NAID: 130007853937
  • ISSN: 0021-4884, 1347-7935
• [雑誌論文] Role of Lymphoid Structure in Skin Immunity. (2020)
  • 著者名/発表者名: Egawa G, Kabashima K.
  • 雑誌名: Curr Top Microbiol Immunol. 巻: 426 ページ: 65-82
  • DOI: 10.1007/82_2020_206
  • ISBN: 9783030517465, 9783030517472
• [雑誌論文] 2．生体イメージング技術のアレルギー疾患病態理解への応用 (2020)
  • 著者名/発表者名: Honda T, Egawa G, Kabashima K.
  • 雑誌名: アレルギー 巻: 69 号: 2 ページ: 93-98
  • DOI: 10.15036/arerugi.69.93
  • NAID: 130007809360
  • ISSN: 0021-4884, 1347-7935
  • 査読あり
• [雑誌論文] Janus kinase inhibitor delgocitinib suppresses pruritus and nerve elongation in an atopic dermatitis murine model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Otsuka A, Nakashima C, Ishida Y, Honda T, Egawa G, Amano W, Usui K, Hamada Y, Wada M, Tanimoto A, Konishi N, Hayashi M, Matsushita M, Kabashima K.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: － 号: 2 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2019.12.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abl family tyrosine kinases govern IgG extravasation in the skin in a murine pemphigus model (2019)
  • 著者名/発表者名: Ono S, Egawa G, Nomura T, Kitoh A, Dainichi T, Otsuka A, Nakajima S, Amagai M, Matsumoto F, Yamamoto M, Kubota Y, Takai T, Honda T, Kabashima K.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 10(1) 号: 1 ページ: 4432-4432
  • DOI: 10.1038/s41467-019-12232-3
  • NAID: 120006731596
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The efficacy of a cyclin dependent kinase 9 (CDK9)inhibitor, FIT039, on verruca vulgaris: study protocol for a randomized controlled trial. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nomura T, Sumi E, Egawa G, Nakajima S, Toichi E, Uozumi R, Tada H, Nakagawa T, Hagiwara M, Kabashima K
  • 雑誌名: Trials 巻: 20(1) 号: 1 ページ: 489-489
  • DOI: 10.1186/s13063-019-3570-6
  • NAID: 120006796395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cutaneous p38 mitogen-activated protein kinase activation triggers psoriatic dermatitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakurai K, Dainichi T, Garcet S, Tsuchiya S, Yamamoto Y, Kitoh A, Honda T, Nomura T, Egawa G, Otsuka A, Nakajima S, Matsumoto R, Nakano Y, Otsuka M, Iwakura Y, Grinberg-Bleyer Y, Ghosh S, Sugimoto Y, Guttman-Yassky E, Krueger JG, Kabashima K.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 144(4) 号: 4 ページ: 1036-1049
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.06.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prostaglandin E(2) (PGE(2))-EP2signaling negatively regulates murine atopic dermatitis-like skin inflammation by suppressing thymic stromal lymphopoietin expression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sawada Y, Honda T, Nakamizo S, Nakajima S, Nonomura Y, Otsuka A, Egawa G, Yoshimoto T, Nakamura M, Narumiya S, Kabashima K.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 144(5) 号: 5 ページ: 1265-1273
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.06.036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Percutaneous sensitization is limited by in situ inhibition of cutaneous dendritic cell migration through skin-resident regulatory T cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hanakawa S, Kitoh A, Shibuya R, Dainichi T, Nomura T, Honda T, Egawa G, Otsuka A, Nakajima S, Fujita M, Kabashima K.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 2019 巻: 144(5) 号: 5 ページ: 1343-1353
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.05.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Murine neonatal skin mast cells are phenotypically immature and minimally sensitized with transplacentally transferred IgE. (2019)
  • 著者名/発表者名: Honda Y, Ono S, Honda T, Kataoka TR, Egawa G, Kitoh A, Otsuka A, Nakajima S, Nomura T, Dainichi T, Kabashima K.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 2019 巻: 144(2) 号: 2 ページ: 617-620
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.05.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antigen presentation and adaptive immune responses in skin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Honda T, Egawa G, Kabashima K.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 0 号: 7 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intravital imaging of cutaneous immune responses (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamizo Satoshi、Egawa Gyohei、Tan Kahbing Jasmine、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Cellular Immunology 巻: - ページ: 103813-103813
  • DOI: 10.1016/j.cellimm.2018.05.006
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Expanded T cells under lymphopenic condition exhibits memory phenotype and infiltrate around hair follicle (2023)
  • 著者名/発表者名: 石橋茉実、江川形平、椛島健治
  • 学会等名: International Societies for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] The role of IL-23 in the pathogenesis of psoriasis : update your knowledge (2021)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術大会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Revisiting the dogma of contact dermatitis; even single hapten application can induce allergic contact dermatitis in situ (2021)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 第46回日本研究皮膚科学会
  • 国際学会
• [学会発表] Itching mechanism in Atopic Dermatitis －from basic to clinical (2021)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 第46回日本研究皮膚科学会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 乾癬病態の基礎的知見： 最近のトピックス (2021)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 第51回日本皮膚免疫アレルギー学会
  • 招待講演
• [学会発表] 末梢組織リンパ管を場とした免疫制御機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 第120回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] 皮膚免疫細胞の可視化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 第120回日本皮膚科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Two-photon microscopy_ its application to skin research (2019)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: World Congress of Dermatology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] What skin barrier defect in atopic dermatitis teach us about epidermal physiology. (2019)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 皮膚のかゆみのメカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 日本アレルギー学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 皮膚の防御における多段階的なT細胞の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 学会等名: 日本臨床免疫学会
  • 招待講演
• [図書] Live Imaging of the Skin Immune Responses. (2020)
  • 著者名/発表者名: Chow Z., Egawa G., Kabashima K.
  • 総ページ数: 200
  • 出版者: Springer, Singapore
  • ISBN: 9789811379086
• [図書] 最新キーワードで読み解くALL About 皮膚科学＿ライブイメージング/二光子顕微鏡 (2019)
  • 著者名/発表者名: 江川形平
  • 総ページ数: 228
  • 出版者: メディカルレビュー社
  • ISBN: 9784779222351