骨髄異形成症候群の造血障害・遺伝子変異細胞クローン性拡大とNKG2D免疫との関連

• 研究課題/領域番号: 19K08821
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 園木 孝志 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (30382336)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / NKG2D免疫 / 自己炎症性腸疾患 / NKG2D介在免疫 / 骨髄不全症候群 / LIG4変異 / LIG4遺伝子変異

研究開始時の研究の概要

申請者らは７９名の骨髄不全（BFS）患者を対象に血清中の可溶性NKG2Dリガンド(sNKG2DL)を測定し約５割の患者がsNKG2DL陽性で、sNKG2DL陽性と血球減少に相関があることを見つけた。本研究では検討数を増やしMDS診療におけるsNKG2DLの臨床的意義を確立する。一方、申請者らは若年発症MDS患者にLIG4(DNA ligase IV)遺伝子の新規変異を見つけた。本患者のLIG4変異を模したlig4変異マウスを作成したところ、骨髄細胞密度低下・白血球数低下・MDS類似形態異常を示す白血球を生じた。このマウスを使い、MDS病態形成とNKG2D免疫との関連を調べる。

研究成果の概要

（１）骨髄異形成症候群（MDS）患者と健常者の血清sNKG2DLs 値を測定した。健常者と比較し MDS患者では血清sNKG2DL値は低値であった.既報によると、MDSと同様の骨髄不全を呈する再生不良性貧血(AA)患者や発作性夜間血色素尿症(PNH)患者の血清sNKG2DLは健常者より高値であることが示されている。この結果から、血清sNKG2DL値はMDSとAAおよびPNHの鑑別に有用であることが示唆された。（２）MDS患者に新たな遺伝子変異を同定しモデルマウスを作成した。このマウスは造血不全と腸炎を発症した。異常血球が腸炎発症に重要であることを確認できた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

骨髄異形成症候群（MDS）は、高齢者に好発する難治性血液疾患で、血球数低下をきたし、時に自己炎症性疾患を併発する。MDSの血球数低下には免疫介在性細胞障害が関与している。私達はMDSにおけるNK免疫の関与を調べるために、患者血清のNKG2Dリガンド値を調べた。その結果、MDS患者の血清NKG2Dリガンド値は健常人よりも低値であることがわかった。この結果は血球数低下をきたす類似疾患（再生不良性貧血や発作性夜間血色素尿症）と異なっており、鑑別診断に有用である。また、MDSのモデルマウスを作成したところ、血球数低下の他、自己炎症性腸炎を発症した。このマウスはMDSの免疫病態を調べる上で有用である。

研究成果

• [雑誌論文] Severe aplastic anemia after COVID-19 mRNA vaccination: Causality or coincidence? (2022)
  • 著者名/発表者名: Tabata Shotaro、Hosoi Hiroki、Murata Shogo、Takeda Satomi、Mushino Toshiki、Sonoki Takashi
  • 雑誌名: Journal of Autoimmunity 巻: 126 ページ: 102782-102782
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2021.102782
  • 査読あり
• [雑誌論文] Composite Epstein-Barr Virus-associated T-lymphoblastic and Peripheral T-cell Lymphomas: A Clonal Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Hosoi Hiroki、Mushino Toshiki、Nakashima Kazutaka、Kuriyama Kodai、Tamura Shinobu、Murata Shogo、Imadome Ken-Ichi、Ohshima Koichi、Sonoki Takashi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 13 ページ: 2119-2123
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6572-20
  • NAID: 130008060437
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-07-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Management of warm autoimmune hemolytic anemia related to band 3-positive colon carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama Yoriko、Hosoi Hiroki、Horitani Ryosuke、Kawamoto Shinichiro、Hashimoto Tadayuki、Kimura Masatomo、Nakai Hiroaki、Mushino Toshiki、Sonoki Takashi
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: - 号: 6 ページ: 1343-1344
  • DOI: 10.1007/s00277-021-04714-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Super-enhancers for RUNX3 are required for cell proliferation in EBV-infected B cell lines (2021)
  • 著者名/発表者名: Hosoi Hiroki、Niibori-Nambu Akiko、Nah Giselle Sek Suan、Bahirvani Avinash Govind、Mok Michelle Meng Huang、Sanda Takaomi、Kumar Alan Prem、Tenen Daniel G.、Ito Yoshiaki、Sonoki Takashi、Osato Motomi
  • 雑誌名: Gene 巻: 774 ページ: 145421-145421
  • DOI: 10.1016/j.gene.2021.145421
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of bone marrow aspiration clots for evaluating cellularity: comparison of clots, biopsies, and smears (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Ken、Hosoi Hiroki、Kodama Rieko、Tabata Shotaro、Hiroi Takayuki、Kida Yohei、Mushino Toshiki、Murata Shogo、Tamura Shinobu、Ikeda Takeshi、Sonoki Takashi
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 100 号: 11 ページ: 2843-2844
  • DOI: 10.1007/s00277-021-04596-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dose-adjusted high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation for elderly (70 years old) lymphoma patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Hosoi Hiroki、Murata Shogo、Mushino Toshiki、Tamura Shinobu、Sonoki Takashi
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: - 号: 1 ページ: 205-207
  • DOI: 10.1007/s00277-020-04373-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting Adaptive IRE1α Signaling and PLK2 in Multiple Myeloma: Possible Anti-Tumor Mechanisms of KIRA8 and Nilotinib. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Morita S, Hosoi H, Kobata H, Kishimoto S, Ishibashi T, Mishima H, Kinoshita A, Backes BJ, Yoshiura KI, Papa FR, Sonoki T, Tamura S
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: Aug 31;21(17) 号: 17 ページ: 6314-6314
  • DOI: 10.3390/ijms21176314
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Soluble NKG2D Ligands Are Potential Biomarkers and Sentinels of Immune-Mediated Bone Marrow Injury in Bone Marrow Failure Syndromes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Murata S, Mushino T, Hosoi H, Kuriyama K, Nishikawa A, Nagakura S, Horikawa K, Yonemura Y, Nakakuma H, Sonoki T, Hanaoka N.
  • 雑誌名: Acta Haematol. 巻: 143(1) 号: 1 ページ: 33-39
  • DOI: 10.1159/000500657
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PKN1 kinase-negative knock-in mice develop splenomegaly and leukopenia at advanced age without obvious autoimmune-like phenotypes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Siddique SM, Kubouchi K, Shinmichi Y, Sawada N, Sugiura R, Itoh Y, Uehara S, Nishimura K, Okamura S, Ohsaki H, Kamoshida S, Yamashita Y, Tamura S, Sonoki T, Matsuoka H, Itoh T, Mukai H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 27;9(1) 号: 1 ページ: 13977-13993
  • DOI: 10.1038/s41598-019-50419-2
  • NAID: 120006733136
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a novel CCDC22 mutation in a patient with severe Epstein?Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis and aggressive natural killer cell leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Nishikawa A, Iwahashi Y, Fujimoto M, Sasaki I, Mishima H, Kinoshita A, Hemmi H, Kanazawa N, Ohshima K, Imadome KI, Murata SI、Yoshiura KI, Kaisho T, Sonoki T, Tamura S
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 744-750
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02595-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Reduction of IgG level after R-chemo might be a predictive factor for prognosis in B-cell lymphoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Shotaro Tabata, Hiroki Hosoi, Ken Tanaka, Takayuki Hiroi, Yohei Kida, Toshiki Mushino, Shogo Murata, Shinobu Tamura, Takeshi Ikeda, Takashi Sonoki
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Clinical impact of CD30 expression in adult T cell leukemia/lymphoma:Wakayama retrospective study (2021)
  • 著者名/発表者名: Kikuaki Yoshida, Toshiki Mushino, Hideki Kosako, Yoshiaki Huruya, Ken Tanaka, Takayuki Hiroi, Yoshikazu Hori, Masaya Morimoto, Yusuke Yamashita, Hiroki Hosoi, Shogo Murata, Rin Sakaguchi, Akinori Nishikawa, Hiroaki Miyoshi, Koichi Ohshima, Takashi Sonoki
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Primary myelofibrosis showing Sweet’s syndrome, progressive dysplasia, and mutational evolution (2021)
  • 著者名/発表者名: Hideki Kosako, Hiroki Hosoi, Minako Tanaka, Ryuta Iwamoto, Yoshifumi Iwahashi, Yuki Mori, Ikuro Tanigawa, Ayaka Sakaki, Satomi Takeda, Yuma Yokoya, Shotaro Tabata, Kikuaki Yoshida,, Masatoshi Jinnin, Takashi Sonoki
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Long-term follow-up of DLBCL patients aged over 80 years treated with reduced dose R-THP-COP (2021)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Hiroi, Hiroki Hosoi, Kodai Kuriyama, Masaya Morimoto, Shogo Murata, Toshiki Mushino, Shinobu Tamura, Takashi Sonoki
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Role of BM aspiration clots: comparison of clots, biopsies, and smears for evaluating BM cellularity (2021)
  • 著者名/発表者名: Ken Tanaka, Hiroki Hosoi, Rieko Kodama, Shotaro Tabata, Takayuki Hiroi, Yohei Kida, Toshiki Mushino, Shogo Murata, Shinobu Tamura, Takeshi Ikeda, Takashi Sonoki
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Pathological characterization of Th1-mediated colitis based on primary immunodeficiency (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamura S, Yamashita Y, Orimo T, Iwabuchi S, Nakashima K, Sasaki I, Hemmi H, Hashimoto S, Ohshima K, Kaisho T, Sonoki T
  • 学会等名: 日本血液学会総会
• [学会発表] ERストレスセンサー新規阻害薬KIRA8はIRE1αXBP1/PLK2 axisを制御することで抗骨髄腫作用を誘導する (2020)
  • 著者名/発表者名: 山下友佑、森田修平、細井裕樹、赤水尚史、園木孝志、田村志宣
  • 学会等名: 日本血液学会総会
• [学会発表] DNA損傷修復障害モデルマウスを用いた腸管免疫寛容破綻の病態解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田村志宣, 山下友佑, 折茂貴是, 福田有里, 小笹俊哉 , 中嶋一貴, 金澤伸雄, 邊見弘明, 大島孝一, 改正恒康, 園木孝志
  • 学会等名: 第47回日本臨床免疫学会総会