ATLにおける制御性T細胞の選択的な増殖機構：OX40L/OX40に着目して

• 研究課題/領域番号: 19K08843
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 琉球大学
• 研究代表者: 水口 真理子 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40581541)
• 研究分担者: 田中 勇悦 琉球大学, 医学部, 産学官連携研究員 (30163588)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: HTLV-1 / ATL / OX40 / OX40L / FOXP3 / Foxp3

研究開始時の研究の概要

成人T細胞白血病 (ATL)は、ヒトT細胞白血病ウイルス1型 (HTLV-1)がCD4陽性T細胞に感染し、長期の潜伏期を経て発症する。ATL患者では、免疫抑制能を有するFoxp3陽性の制御性T細胞 (Treg)の異常増殖が見られ、それがATL発病に深く関与することが示唆されている。本研究では、患者ATL細胞において、HTLV-1感染に起因するOX40L/OX40系の活性化が選択的なFoxp3陽性Treg細胞の異常増殖および生存に寄与するかを明らかにする。

研究成果の概要

成人T細胞白血病（ATL） 患者では、転写因子FOXP3を発現する制御性T細胞（Treg）の異常増殖が見られる。本研究では、Treg 細胞が増殖するメカニズムを明らかにするために、ATL細胞における細胞表面分子OX40LおよびOX40の役割を解析した。その結果、FOXP3+ 細胞ではOX40が発現し、FOXP3- 細胞ではOX40Lが発現していること、また、OX40シグナルの活性化は、HTLV-1感染細胞の増殖に関与することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の結果より、HTLV-1感染者体内に存在するFOXP3- OX40L+ 細胞とFOXP3+ OX40+ ATL細胞がお互いに接触反応することにより、FOXP3+ ATL細胞の増殖が促進される可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] A protective role of HTLV-1 gp46-specific neutralizing and antibody-dependent cellular cytotoxicity-inducing antibodies in progression to adult T-cell leukemia (ATL) (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Yuetsu、Tanaka Reiko、Imaizumi Naoki、Mizuguchi Mariko、Takahashi Yoshiaki、Hayashi Masaki、Miyagi Takashi、Uchihara Junnosuke、Ohshiro Kazuiku、Masuzaki Hiroaki、Fukushima Takuya
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 1-9
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.921606
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elevation of the Plasma Levels of TNF Receptor 2 in Association with Those of CD25, OX40, and IL-10 and HTLV-1 Proviral Load in Acute Adult T-Cell Leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Megumi Kato, Naoki Imaizumi, Reiko Tanaka, Mariko Mizuguchi, Masaki Hayashi, Takashi Miyagi, Junnosuke Uchihara, Kazuiku Ohshiro, Junpei Todoroki, Kennosuke Karube, Hiroaki Masuzaki, Yuetsu Tanaka, Takuya Fukushima
  • 雑誌名: Viruses 巻: 14 号: 4 ページ: 751-751
  • DOI: 10.3390/v14040751
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute type adult T-cell leukemia cells proliferate in the lymph nodes rather than in peripheral blood (2022)
  • 著者名/発表者名: Mariko Mizuguchi, Mitsuyoshi Takatori, Shugo Sakihama, Manami Yoshita-Takahashi, Naoki Imaizumi, Yoshiaki Takahashi, Hiroo Hasegawa, Kennosuke Karube, Takuya Fukushima, Masataka Nakamura, Yuetsu Tanaka
  • 雑誌名: Cancer Gene Therapy 巻: - 号: 11 ページ: 1570-1577
  • DOI: 10.1038/s41417-022-00475-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Promoter CpG methylation inhibits Kr?ppel-like factor 2 (KLF2)-Mediated repression of hTERT gene expression in human T-cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi Mariko、Hara Toshifumi、Yoshita-Takahashi Manami、Kohda Takashi、Tanaka Yuetsu、Nakamura Masataka
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 26 ページ: 100984-100984
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2021.100984
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Conservation of a Neutralization Epitope of Human T-cell Leukemia Virus Type 1 (HTLV-1) among Currently Endemic Clinical Isolates in Okinawa, Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi M, Takahashi Y, Tanaka R, Fukushima T, Tanaka Y.
  • 雑誌名: Pathogens 巻: 9 号: 2 ページ: 82-82
  • DOI: 10.3390/pathogens9020082
  • NAID: 120006937798
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ER-resident sensor PERK is essential for mitochondrial thermogenesis in brown adipose tissue. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Okabe K, Miyake M, Hattori K, Fukaya T, Tanimoto K, Beini S, Mizuguchi M, Torii S, Arakawa S, Ono M, Saito Y, Sugiyama T, Funatsu T, Sato K, Shimizu S, Oyadomari S, Ichijo H, Kadowaki H, Nishitoh H.
  • 雑誌名: Life science alliance 巻: 3 号: 3 ページ: 201900576-201900576
  • DOI: 10.26508/lsa.201900576
  • NAID: 120006980545
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ATLにおけるOX40/OX40Lの役割. (2022)
  • 著者名/発表者名: 水口真理子, 高橋良明, 田中礼子, 今泉直樹, 山下暁朗, 福島卓也, 田中勇悦
  • 学会等名: 第8回日本HTLV-1学会
• [学会発表] ATL感染病態進行に対する抗HTLV-1 gp46中和およびADCC抗体の制御的役割. (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中勇悦, 田中礼子, 今泉直樹, 水口真理子, 高橋良明, 福島卓也
  • 学会等名: 第8回日本HTLV-1学会
• [学会発表] 急性型ATL患者の末梢ATL細胞は増殖しない. (2021)
  • 著者名/発表者名: 水口真理子, 高鳥光徳, 崎浜秀悟, 髙橋真奈美, 今泉直樹, 高橋良明, 長谷川寛雄, 加留部謙之輔, 福島卓也, 中村正孝, 田中勇悦
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学術集会
• [学会発表] 新規HTLV-1中和モノクローナル抗体の作製. (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋良明, 志田壽利, 宮城拓也, 田中礼子, 水口真理子, 田中勇悦
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学術集会
• [学会発表] 拡大培養NK細胞とヒト化HTLV-1中和単クロン抗体を介したADCCによる自家HTLV-1産生細胞の駆逐. (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中勇悦, 田中礼子, 水口真理子, 高橋良明, 浦野恵美子, 保富康宏, 福島卓也
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学術集会
• [学会発表] ATLバイオマーカーとしての可溶性TNF受容体2型抗原：可溶性CD25・OX40量との相関性と自然免疫系からの放出. (2021)
  • 著者名/発表者名: 加藤愛美, 田中礼子, 水口真理子, 今泉直樹,田中勇悦, 福島卓也
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学術集会
• [学会発表] ヒトT細胞白血病ウイルス（HTLV-1）臨床分離株における広域中和エピトープの保存 (2019)
  • 著者名/発表者名: 水口真理子、高橋良明、田中礼子、福島卓也、田中勇悦
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1感染後のPBMCにおける抗HTLV-1中和単クロン抗体による感染制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中勇悦、田中礼子、水口真理子、高橋良明
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] 新規HTLV-1エンベロープ高発現型組換え弱毒ワクシニアウイルスによるHTLV-1中和抗体の誘導 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋良明、志田壽利、田中礼子、水口真理子、田中勇悦
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] ウサギ胸腺細胞の顕著なHTLV-1感染感受性：ウサギ化マウスの作出に向けて (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中礼子、水口真理子、高橋良明、田中勇悦
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1感染細胞におけるKruppel-like factor 2（KLF2）を介したhTERT遺伝子の発現制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 水口真理子、原敏文、高橋真奈美、幸田尚、田中勇悦、福島卓也、中村正孝
  • 学会等名: 第72回日本細菌学会九州支部総会 第56回日本ウイルス学会九州支部総会
• [学会発表] HTLV-1母子感染予防ワクチン開発への挑戦 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中礼子、水口真理子、高橋良明、田中勇悦
  • 学会等名: 第72回日本細菌学会九州支部総会 第56回日本ウイルス学会九州支部総会