ATLに対する個別化治療：MTAPを指標としたPRMT5阻害剤による治療の開発

• 研究課題/領域番号: 19K08868
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 今泉 芳孝 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 准教授 (40404305)
• 研究分担者: 安東 恒史 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 助教 (90571357)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: ATL / PRMT5 / MTAP / MTAP欠損 / 個別化治療

研究開始時の研究の概要

成人T細胞白血病リンパ腫（ATL）は通常の抗がん剤治療では完治が困難な血液腫瘍である。本研究ではATLに対してMTAP遺伝子異常を指標とした個別化治療の開発を目的とする。MTAP遺伝子の欠損や発現低下はATLを含む様々な悪性腫瘍で報告されている。最近そのようなMTAP遺伝子の欠損を有する悪性腫瘍における治療標的としてPRMT5が注目されている。ATLに対してPRMT5を標的とした治療の有効性と効果の分子機序を解析し、新規治療の開発を目指す。

研究成果の概要

成人T細胞白血病リンパ腫（ATL）患者の一部ではMethyolthioadenosine phosphorylase（MTAP）の遺伝子欠損や発現低下が報告されている。他のがん種でもMTAP 遺伝子の欠損が報告されており、治療標的分子としてProtein arginine methyltransferase 5（PRMT5）が同定されている。本研究では、MTAP欠損/発現低下ATLに対するPRMT5阻害薬の効果を検証し、さらに新規の治療標的分子としてプロリン水酸化酵素PHD2を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ATLは難治性疾患であり新規治療法の開発が求められている。本研究では、MTAP欠損ATL細胞に対するPRMT5阻害薬の有効性を示した。さらに、網羅的解析によりPRMT5の標的分子としてPHD2を同定した。PHD2阻害薬は単独でATL細胞の増殖を抑制し、さらにPRMT5阻害薬との併用で相乗効果を示した。このことから、PRMT5阻害薬とPHD2阻害薬による併用療法がMTAPを指標としたATLに対する新規治療法となる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for adult T-cell leukemia/lymphoma with HTLV-1-associated myelopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto H, Itonaga H, Sawayama Y, Kojima A, Chiwata M, Fujioka M, Kitanosono H, Horai M, Miyazaki T, Shiraishi H, Imaizumi Y, Yoshida S, Hata T, Yamano Y, Miyazaki Y.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 113 号: 5 ページ: 765-769
  • DOI: 10.1007/s12185-020-03075-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mogamulizumab for adult T-cell leukemia-lymphoma: a multicenter prospective observational study (2020)
  • 著者名/発表者名: Yonekura K, Kusumoto S, Choi I, Nakano N, Ito A, Suehiro Y, Imaizumi Y, Yoshimitsu M, Nosaka K, Ohtsuka E, Hidaka M, Jo T, Sasaki H, Moriuchi Y, Ogata M, Tatetsu H, Ishitsuka K, Miyazaki Y, Ueda R, Utsunomiya A, Ishida T.
  • 雑誌名: Blood Adv. 巻: 27 号: 20 ページ: 5133-5145
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003053
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment with mogamulizumab or lenalidomide for relapsed adult T-cell leukemia/lymphoma after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: The Nagasaki transplant group experience (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto H, Itonaga H, Sawayama Y, Furumoto T, Fujioka M, Chiwata M, Toriyama E, Kasai S, Nakashima J, Horai M, Kato T, Sato S, Ando K, Taguchi J, Imaizumi Y, Yoshida S, Hata T, Moriuchi Y, Miyazaki Y.
  • 雑誌名: Hematol Oncol. 巻: 38 号: 2 ページ: 162-170
  • DOI: 10.1002/hon.2712
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A high-throughput detection method for the clonality of Human T-cell leukemia virus type-1-infected cells in vivo (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Hasegawa H, Yamauchi S, Nakagawa S, Sasaki D, Nao N, Tanio M, Wada Y, Matsudaira T, Momose H, Kuramitsu M, Yamagishi M, Nakashima M, Nakahata S, Iha H, Ogata M, Imaizumi Y, Uchimaru K, Morishita K, Watanabe T, Miyazaki Y, Yanagihara K.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 112 号: 3 ページ: 300-306
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02935-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical features at transformation in adult T-cell leukemia?lymphoma with smoldering and chronic types (2019)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Hiroaki、Imaizumi Yoshitaka、Takasaki Yumi、Nakashima Jun、Kato Takeharu、Itonaga Hidehiro、Sato Shinya、Sawayama Yasushi、Ando Koji、Hasegawa Hiroo、Hata Tomoko、Moriuchi Yukiyoshi、Tsukasaki Kunihiro、Miyazaki Yasushi
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 109 号: 4 ページ: 402-408
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02602-4
  • 査読あり
• [学会発表] Combination therapy of PRMT5 inhibitor and PHD2 inhibitor (IOX4) for adult T-cell leukemia/lymphoma (2021)
  • 著者名/発表者名: 北之園 英明 、安東 恒史、今泉 芳孝、小林 裕児、三嶋 博之、木下 晃、田口 正剛、坂本 光、加藤 丈晴、佐藤 信也、澤山 靖、波多 智子、長谷川 寛雄、吉浦 孝一郎、柳原 克紀、宮崎 泰司
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] RUNX1 as a therapeutic target for adult T-cell leukemia/lymphoma (2021)
  • 著者名/発表者名: 小林 裕児、安東 恒史、今泉 芳孝、北之園 英明、三嶋 博之、木下 晃、田口 正剛、坂本 光、加藤 丈晴、佐藤 信也、澤山 靖、波多 智子、長谷川 寛雄、吉浦 孝一郎、柳原 克紀、宮崎 泰司
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] ATL治療の進歩 化学療法から抗体療法、新規治療薬まで (2021)
  • 著者名/発表者名: 今泉芳孝
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 再発・難治成人T細胞白血病リンパ腫に対するmogamulizumab単剤療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中島 潤,今泉 芳孝,坂本 光,鳥山 愛生,北之園 英明,加藤 丈晴,蓬莱 真喜子,牧山 純也,佐藤 信也,安東 恒史,澤山 靖,吉田 真一郎,波多 智子,森内 幸美,宮﨑 泰司
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 再発難治性ATLに対するレナリドミド単剤療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 加藤 丈晴,今泉 芳孝,北之園 英明,坂本 光,佐藤 信也,安東 恒史,澤山 靖,波多 智子,吉田 真一郎,宮﨑 泰司
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Clinical Factors to Predict Outcome After Mogamulizumab Monotherapy in Adult T-Cell Leukemia- Lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakashima J, Imaizumi Y, Taniguchi H, Ando K, Iwanaga M, Sato S, Sawayama Y, Hata T, Yoshida S, Moriuchi Y, Miyazaki Y
  • 学会等名: The 10th JSH International Symposium 2019 in Ise-shima
  • 国際学会
• [学会発表] 骨髄線維化を伴い汎血球減少で発症した成人T細胞白血病リンパ腫. (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田 悠一, 今泉 芳孝, 安東 恒史, 小林 裕児, 一瀬 将広, 蓬莱 真喜子, 佐藤 信也, 澤山 靖, 新野 大介, 波多 智子, 宮崎 泰司
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 日和見感染後に発症したATLとEBV陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の合併例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本 光、今泉芳孝、新野大介、松井昴介、蓬莱真喜子、佐藤信也、安東恒史、澤山 靖、波多智子、大島孝一、宮﨑泰司
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会