| 研究課題/領域番号 |
19K08970
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 群馬大学 |
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研究代表者 |
菊池 司 群馬大学, 生体調節研究所, 研究員 (40739009)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | グルカゴン / Sirt1 / 膵α細胞 / 糖尿病 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年、糖尿病発症の原因としてグルカゴン分泌異常が重要視されている。申請者は糖尿病におけるグルカゴン分泌異常の発症機序としてSirt1に着目し、「エネルギーセンサー分子であるSirt1の高血糖曝露下での発現・活性の低下がα細胞におけるグルカゴン分泌異常を引き起こす」という仮説を立てた。本研究では①LC-MS/MSによる高特異性グルカゴン濃度測定法、②グルコースクランプ法、③セルソーターを用いた単離α細胞の回収という3つの手法を用いて、膵α細胞特異的Sirt1遺伝子改変マウスの表現型解析を行うことで仮説の検証をし、糖尿病発症に伴うグルカゴン分泌異常の機序の解明を目指す。
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| 研究成果の概要 |
Sirt1は膵β細胞においてインスリン分泌とβ細胞の分化増殖を調節することが知られている。一方、Sirt1の発現はβ細胞よりも膵α細胞で多いが、その生理機能は不明である。そこで本研究ではα細胞特異的Sirt1ノックアウト（KO）マウスを作製し、その解明を試みた。
KOマウスではα細胞量の増加が認められたが、低血糖時の血中グルカゴン濃度はむしろ低下していた。高インスリンクランプの結果、KOマウスでは低血糖誘導早期には血中グルカゴン濃度と内因性糖産生が低下し、低血糖誘導後期にはそれが逆転した。以上の解析結果より、Sirt1はα細胞の分化増殖を抑制する一方で、グルカゴン分泌を促進することが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
近年、糖尿病病態におけるグルカゴンの役割は重要視されつつある。糖尿病で見らえるグルカゴン分泌異常のメカニズムの一部を解明した本研究の学術的意義は大きい。また、グルカゴンをターゲットとした糖尿病治療薬の分子標的としてSirt1やその下流因子を同定出来たことは社会的な意義も大きい。
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