自然免疫シグナルTRIF経路を介した視床下部炎症による摂食調節異常機構の解析

• 研究課題/領域番号: 19K09019
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 富山県薬事総合研究開発センター
• 研究代表者: 渡邉 康春 富山県薬事総合研究開発センター, その他部局等, 主任研究員 (80646307)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 視床下部炎症 / 自然免疫 / 肥満 / 自然免疫センサー / 炎症 / 過食

研究開始時の研究の概要

高脂肪食によって誘導される脳の自律神経中枢である視床下部の炎症反応が、摂食抑制ホルモンであるレプチンのシグナルを障害し、過食になることが肥満のメカニズムの１つとして注目されている。我々は、自然免疫センサーのシグナル伝達分子TRIFが視床下部炎症に関与し、摂食調整異常を誘導して、過食性肥満の発症に深く関与することを見出した。
そこで本研究では、TRIFシグナルによる視床下部炎症の誘導機序を解明し、過食の新規分子メカニズムを明らかにする。

研究成果の概要

近年、自然免疫センサーToll様受容体(TLR)4とそのアダプター分子MyD88によって誘導される視床下部の炎症反応が、摂食抑制ホルモン(レプチン)のシグナルを障害し過食になることが報告されている。我々は、TLR4-MyD88やTLR3非依存的なTLRのアダプター分子TRIFシグナルが、視床下部炎症に関与し、摂食調節異常を誘導することを見出した。また、DNAウイルス感染に対応する自然免疫シグナルのアダプター分子STINGが、TRIF依存的に視床下部炎症に関与しレプチンシグナルを障害することから、STING-TRIF経路が視床下部炎症に関与することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで考えられているTLR4-MyD88B経路よりもSTING-TRIFシグナル経路が、視床下部炎症に深く関与することを見出した。今後STING-TRIFシグナルを誘導する上流分子や責任細胞の同定により、摂食調節異常の新規メカニズムを提唱でき、自制が困難な過食性肥満の解明に貢献できると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Betulin Attenuates TGF-β1- and PGE₂-Mediated Inhibition of NK Cell Activity to Suppress Tumor Progression and Metastasis in Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara Masaru、Yamasaki-Yashiki Shino、Hamada Masahiro、Yamaguchi-Miyamoto Tomomi、Kawasuji Toru、Honda Hiroe、Yanagibashi Tsutomu、Ikutani Masashi、Watanabe Yasuharu、Fujimoto Ryota、Matsunaga Takayuki、Nakajima Noriyuki、Nagai Yoshinori、Takatsu Kiyoshi
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 45 号: 3 ページ: 339-353
  • DOI: 10.1248/bpb.b21-00921
  • NAID: 130008165815
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2022-03-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Isoliquiritigenin Attenuates Adipose Tissue Inflammation and Metabolic Syndrome by Modifying Gut Bacteria Composition in Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi Riko、Furusawa Yukihiro、Honda Hiroe、Watanabe Yasuharu、Fujisaka Shiho、Nishikawa Miyu、Ikushiro Shinichi、Kurihara Shin、Tabuchi Yoshiaki、Tobe Kazuyuki、Takatsu Kiyoshi、Nagai Yoshinori
  • 雑誌名: Molecular Nutrition & Food Research 巻: - 号: 10 ページ: 2101119-2101119
  • DOI: 10.1002/mnfr.202101119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bone marrow transplantation into Abcd1‐deficient mice: Distribution of donor derived‐cells and biological characterization of the brain of the recipient mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Morita Masashi、Kaizawa Taro、Yoda Taiki、Oyama Takuro、Asakura Reina、Matsumoto Shun、Nagai Yoshinori、Watanabe Yasuharu、Watanabe Shiro、Kobayashi Hiroshi、Kawaguchi Kosuke、Yamamoto Seiji、Shimozawa Nobuyuki、So Takanori、Imanaka Tsuneo
  • 雑誌名: Journal of Inherited Metabolic Disease 巻: 44 号: 3 ページ: 718-727
  • DOI: 10.1002/jimd.12346
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bidirectional Crosstalk Between Neutrophils and Adipocytes Promotes Adipose Tissue Inflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Nagai Y, Honda H, Okamoto N, Yanagibashi T, Ogasawara M, Yamamoto S, Imamura R, Takasaki I, Hara H, Sasahara M, Arita M, Hida S, Taniguchi S, Suda T, Takatsu K.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 33(11) 号: 11 ページ: 11821-11835
  • DOI: 10.1096/fj.201900477rr
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] イソリクイリチゲニンによる腸内細菌叢の変動を介したメタボリックシンドロームの改善 (2022)
  • 著者名/発表者名: 石橋璃子, 古澤之裕, 本田裕恵, 渡邉康春, 藤坂志帆, 戸邉一之, 高津聖志, 栗原新, 田渕圭章, 長井良憲
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] Crosstalk between neutrophils and adipocytes exacerbates adipose tissue inflammation in progression of type 2 diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡邉康春
  • 学会等名: 第6回富山バーゼルジョインシンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Bidirectional crosstalk between neutrophils and adipocytes promotes adipose tissue inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y., Nagai Y.,and Takatsu K
  • 学会等名: The 104th Annual Meeting of The American Association of Immunologists
  • 国際学会
• [学会発表] TLRのアダプター分子TRIFを介した摂食調節異常・視床下部炎症の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡邉康春、長井良憲、 髙津聖志
  • 学会等名: 第40回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] 内臓脂肪組織炎症における好中球と脂肪細胞のクロストーク (2019)
  • 著者名/発表者名: 長井良憲、渡邉康春、髙津聖志
  • 学会等名: 第40回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] 好中球と脂肪細胞の相互作用は内臓脂肪組織の炎症を誘導する (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡邉康春、長井良憲、髙津聖志
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [備考] 富山県薬事総合研究開発センター
  • URL: https://www.pref.toyama.jp/1285/kurashi/kenkou/iryou/1285/index.html