研究課題
基盤研究(C)
膵β細胞からのインスリン分泌には電位依存性カルシウムチャネルを介した細胞内へのカルシウム流入が重要な役割を担うが、それとは別に新たな経路として細胞内へのカルシウム流入を担うSOCE（store-operated calcium entry）が、近年、インスリン分泌制御に関与する可能性が示唆されるが、その生理学的意義や制御機構は不明である。本研究では、SOCEを制御する小胞体膜蛋白STIMに注目し、STIMを欠損する膵β細胞株を作成し、インスリン分泌や細胞内カルシウム動態に与える影響を検討し、STIMを膵β細胞特異的に欠損するマウスを作出し、耐糖能やインスリン分泌能を評価する。
膵β細胞のグルコース応答性インスリン分泌において、細胞内カルシウム濃度の上昇は重要である。小胞体を介した細胞内カルシウム濃度調節機構の鍵分子である小胞体膜蛋白STIM（stromal interaction molecule）1及び2の膵β細胞における意義は不明であったため、その機能解析を行った。膵β細胞特異的STIM1欠損マウス、膵β細胞特異的STIM2欠損マウスを作出し、解析した。脂肪酸によるグルコース応答性インスリン分泌の増強にSTIM1が関与することが示唆された。また、膵β細胞特異的STIM2欠損マウスは野生型マウスに比べて血糖値が高い傾向があった。
糖尿病の克服には新規治療標的の探索が急務であり本研究成果において、これまで全く未解明であった膵β細胞からのインスリン分泌におけるSTIM1の役割が明らかになったことは、大きな意義を持つと考えられる。糖尿病の薬物治療において、薬物による低血糖は大きな問題である。それのみならず、今回明らかになったSITMの役割はグルコース依存性にインスリン分泌を増強する機序に関与すると思われ、STIM1の役割を利用した薬剤は、低血糖を生じさせることなくインスリン分泌を促進し得る可能性があり、大きな期待を持つことができる。
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