| 研究課題/領域番号 |
19K09073
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
入江 敬子 (古澤) 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (30644728)
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| 研究分担者 |
宮田 潤子 (秋吉潤子) 九州大学, 医学研究院, 講師 (20380412)
小幡 聡 九州大学, 大学病院, 助教 (30710975)
伊崎 智子 九州大学, 大学病院, 講師 (90423491)
吉丸 耕一朗 九州大学, 医学研究院, 講師 (60711190)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 腸管神経節細胞僅少症 / 幹細胞移植 / 大建中湯 / JF1 / Ednrb / バニロイド受容体 / カルシトニン遺伝子関連ペプチド |
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| 研究開始時の研究の概要 |
腸管神経節細胞僅少症は、消化管蠕動不全のために重篤な機能的腸閉塞症状を来す予後不良の先天性消化管疾患であり、新規治療法の開発が渇望されている疾患である。我々は先行研究で、疾患モデル動物に対し幹細胞移植を行い、腸管蠕動運動の改善効果を得ることができた。
幹細胞移植効果を、長期間かつ確実なものにする方法を獲得すべく、腸管神経節細胞僅少症に対して実臨床にて現在多く処方されており、複数の作用機序が解明されている大建中湯に着目した。幹細胞移植に大建中湯を併用することで、細胞の定着や神経細胞への分化や成熟に対し、得られる付与効果について評価し、再生医療と伝統医療の融合による新たな治療戦略を開発する。
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| 研究実績の概要 |
腸管神経節細胞僅少症（Hypoganglionosis, Hypo）は、消化管壁内神経節細胞の著明な減少に起因する蠕動不全を呈する厚生労働省指定難病であり、新たな治療法が渇望される疾患である。ヒト脱落乳歯歯髄幹細胞(stem cells from human exfoliated deciduous teeth, SHED)を用いた幹細胞移植療法を新規治療法として確立すべく行った先行研究において、Hypoモデル動物へのSHEDの経静脈投与にて腸管蠕動運動改善効果を得た。
今回、Hypoへの幹細胞移植による腸管蠕動運動改善効果を、長期間、確実なものにする方法として漢方薬に着目した。中でも、すでに小児の消化器疾患で多く臨床の現場で使用されていること、基礎研究において複数のエビデンスが確立していることから大建中湯を使用することとした。
大建中湯は、腸管粘膜上皮細胞の副交感神経節後線維上に存在するバニロイド受容体（TRPV1）を直接活性化することによる腸管運動亢進作用や、腸管神経やカハール介在細胞のKCNK9チャネル阻害によるK＋放出抑制にて腸管神経とカハール介在細胞の反応性増強作用、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）分泌促進作用が知られている。
Hypoモデル動物として、先行研究同様にJF1/Msを用いることとしたが、他実験で、JF1/Ms腸管の病理組織検査を施行したところ、腸管神経細胞数の減少を認めなかった。このことから表現型の発生にはEdnrb遺伝子の変異のみでなく、環境要因などの関与があるものと推察された。Ednrbの発現低下と環境因子が合わさって表現型が出るのか、または環境因子によって腸管神経節細胞およびその前駆細胞のEdnrbのスプライシングに異常をきたすかなど検討することで、表現型を修飾する因子が見出される可能性がある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
産前産後休暇及び育児休業の取得により、令和5年3月31日まで研究中断していた。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年4月より研究を再開する。
先行研究にてHypoモデル動物として用いたJF1/Msについて、搬入元が同じであっても、繁殖・飼育環境、餌が異なる状況においては、コンスタントな結腸のHypoganglionosisは確認されなかった。そのためJF1/Msを本研究の疾患モデルとして用い、移植効果を検討する現在の動物実験計画については大幅な変更を要する。
また、表現型の発生にはEdnrb遺伝子の変異のみでなく、環境要因などの関与があるものと推察された。表現型と環境要因および環境要因に起因する様々なパラメーターの関連性を調査する必要がある。
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