新しいリキッドバイオプシー技術を活かした膵癌の不均一性・進化の理解とその治療攻略

• 研究課題/領域番号: 19K09120
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 種村 匡弘 大阪大学, 医学系研究科, 招へい教授 (30379250)
• 研究分担者: 三善 英知 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20322183) ; 江口 英利 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (90542118)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 膵癌 / 腹腔内遊離癌細胞 / バイオマーカー / 微小循環癌細胞 / リキッドバイオプシー / ゲノム進化 / 癌不均一性 / テロメスキャン / リキッドバイオブシー / 糖鎖

研究開始時の研究の概要

切除可能(Resectable:R)-および切除可能境界(Borderline Resectable:BR)-膵癌患者を対象に癌切除標本を含め、新規liquid biopsy技術を応用し抗癌剤、放射線療法など実臨床の治療過程でのがん選択圧に暴露されたCTC, PTCをリアルタイムに検出・モニタリングしliquid clinical sequencingで包括的ゲノム解析を行い、がんの不均一性、ゲノム進化を重点的に探索し、ゲノム進化を加味した個別化医療の確立をめざす。

研究成果の概要

Telomerase reverse transcriptase geneとGFP gene promoterを組み込んだウイルス製剤TelomeScanを応用し膵癌手術時の腹腔浮遊癌細胞(PTC)のviabilityを加味した腹腔洗浄細胞診(CY)診断能を評価した。切除可能膵癌患者53例を対象としconv-CYとTelo-CYを実施し診断能と腹膜再発との関係を解析した。conv-CY(+)/Telo-CY(-)4例では全例腹膜再発はなかった。conv-CY(-)/Telo-CY(+)10例では4例に腹膜再発した。viabilityを加味したTelo-CYは腹膜再発予測ツールとして有用である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

テロメスキャンF35システムにより「生きたPTCのみ可視化し高感度に検出」、自在に解析できる。この検出法はわれわれオリジナルのLiquid biopsy技術である。この新しいLiquid biopsyを膵癌手術時の腹腔洗浄細胞診の診断に応用し膵癌由来の生きたPTCを治療経過を通してリアルタイムモニタリングし、腹膜再発など予後および治療効果判定マーカーとしての臨床的意義を明らかにできた。
すなわち、進行膵癌では術前審査腹腔鏡によるconv-CYおよびTelo-CYの結果が膵切除実施の重要な因子となることが示唆された。現在、自動v-PTC検出システム確立を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Randomized phase II study of gemcitabine and S-1 combination therapy versus gemcitabine and nanoparticle albumin-bound paclitaxel combination therapy as neoadjuvant chemotherapy for resectable/borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC-GS/GA-rP2, CSGO-HBP-015). (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamada D, Kobayashi S, Takahashi H, Akita H, Yamada T, Asaoka T, Shimizu J, Takeda Y, Yokoyama S, Tsujie M, Tomokuni A, Tanemura M, Morimoto O, Murakami M, Kim Y, Nakahira S, Hama N, Sugimoto K, Hashimoto K, Doki Y, Eguchi H.
  • 雑誌名: Trials 巻: 22 号: 1 ページ: 568-568
  • DOI: 10.1186/s13063-021-05541-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of intraductal papillary mucinous neoplasm developing in the native pancreas after pancreas transplantation treated by total pancreatectomy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Tomimaru Y, Akita H, Kobayashi S, Ito T, Sasaki K, Iwagami Y, Yamada D, Noda T, Gotoh K, Takahashi H, Hama N, Asaoka T, Tanemura M, Doki Y, Eguchi H.
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol. 巻: 14 号: 6 ページ: 1766-1771
  • DOI: 10.1007/s12328-021-01517-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum exosomal miR‐638 is a prognostic marker of HCC via downregulation of VE‐cadherin and ZO‐1 of endothelial cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokota Y, Noda T, Okumura Y, Kobayashi S, Iwagami Y, Yamada D, Tomimaru Y, Akita H, Gotoh K, Takeda Y, Tanemura M, Murakami T, Umeshita K, Doki Y, Eguchi H.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 3 ページ: 1275-1288
  • DOI: 10.1111/cas.14807
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of glycolytic activator PFKFB3 suppresses tumor growth and induces tumor vessel normalization in hepatocellular carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Kenichi、Noda Takehiro、Kobayashi Shogo、Sakano Yoshihiro、Yokota Yuki、Iwagami Yoshifumi、Yamada Daisaku、Tomimaru Yoshito、Akita Hirofumi、Gotoh Kunihito、Takeda Yutaka、Tanemura Masahiro、Umeshita Koji、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 500 ページ: 29-40
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2020.12.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Case of Ileal Carcinoma Diagnosed under the Examination for Intestinal Obstruction after Gastric Surgery and Performed Laparoscopic Resection. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Kin H, Nakajo S, Tamura C, Higashi S, Matsuura Y, Kajiwara J, Demura K, Tanemura M.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho. 巻: 48 ページ: 294-296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of preoperative CA19-9 and lymph node metastasis in intrahepatic cholangiocarcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Asaoka T, Kobayashi S, Hanaki T, Iwagami Y, Tomimaru Y, Akita H, Noda T, Gotoh K, Takeda Y, Tanemura M, Doki Y, Eguchi H.
  • 雑誌名: Surg Today. 巻: 50 号: 10 ページ: 1176-1186
  • DOI: 10.1007/s00595-020-01992-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Case of Primary Duodenal Adenocarcinoma in the Fourth Portion. (2020)
  • 著者名/発表者名: Minamizono K, Mikamori M, Tanemura M, Furukawa K, Saito T, Ohtsuka M, Suzuki Y, Imasato M, Kishi K, Akamatsu H.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho. 巻: 47 ページ: 349-351
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optimal timing of laparoscopic cholecystectomy after gallbladder drainage for acute cholecystitis: A multi-institutional retrospective study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomimaru Y, Fukuchi N, Yokoyama S, Mori T, Tanemura M, Sakai K, Takeda Y, Tsujie M, Yamada T, Miyamoto A, Hashimoto Y, Hatano H, Shimizu J, Sugimoto K, Kashiwazaki M, Kobayashi S, Doki Y, Eguchi H.
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci. 巻: 27 号: 8 ページ: 451-460
  • DOI: 10.1002/jhbp.768
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single-Incision Laparoscopic Colectomy for Descending Colon Cancer in a Patient with a Horseshoe Kidney. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamaoka K, Ohtsuka M, Mikamori M, Saito T, Furukawa K, Suzuki Y, Imasato M, Kishi K, Tanemura M, Akamatsu H.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho. 巻: 47 ページ: 301-303
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Case of Multidisciplinary Treatment for a Recurrent Gastrointestinal Stromal Tumor of the Stomach (2020)
  • 著者名/発表者名: Kado T, Kishi K, Saito T, Mikamori M, Furukawa K, Ohtsuka zuki Y, Imasato M, Tanemura M, Akamatsu H.M, Su
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho. 巻: 47 ページ: 334-336
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of CD36 on Chemoresistance in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kubo M, Gotoh K, Eguchi H, Kobayashi S, Iwagami Y, Tomimaru Y, Akita H, Asaoka T, Noda T, Takeda Y, Tanemura M, Mori M, Doki Y.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 27 ページ: 610-619
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heterogeneity of Treg/Th17 According to Cancer Progression and Modification in Biliary Tract Cancers via Self-Producing Cytokines. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M, Kobayashi S, Gotoh K, Kubo M, Hayashi K, Iwagami Y, Yamada D, Akita H, Noda T, Asaoka T, Takeda Y, Tanemura M, Eguchi H, Urakawa S, Goto K, Maekawa K, Wada H, Mori M, Doki Y.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. 巻: 65 号: 10 ページ: 2937-2948
  • DOI: 10.1007/s10620-019-06011-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of α-Gal-Antibody Conjugates to Increase Immune Response by Recruiting Natural Antibodies (2019)
  • 著者名/発表者名: Sianturi Julinton、Manabe Yoshiyuki、Li Hao-Sheng、Chiu Li-Ting、Chang Tsung-Che、Tokunaga Kento、Kabayama Kazuya、Tanemura Masahiro、Takamatsu Shinji、Miyoshi Eiji、Hung Shang-Cheng、Fukase Koichi
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: 58 号: 14 ページ: 4526-4530
  • DOI: 10.1002/anie.201812914
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Comparative Study on Feasibility of SOX Therapy and SP Therapy with Short Hydration for Gastric Cancer in the Outpatient Setting. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tamaoka K, Kishi K, Saito T, Mikamori M, Ohtsuka M, Furukawa K, Suzuki Y, Tei M, Tanemura M, Akamatsu H.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho. 巻: 46 ページ: 187-189
  • 査読あり
• [雑誌論文] The postoperative peak number of leukocytes after hepatectomy is a significant prognostic factor for cholangiocarcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shinke G, Yamada D, Eguchi H, Iwagami Y, Akita H, Asaoka T, Noda T, Gotoh K, Kobayashi S, Takeda Y, Tanemura M, Doki Y, Mori M.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 巻: 10 ページ: 531-540
  • DOI: 10.3892/mco.2019.1827
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Case of Myeloid Sarcoma That Primarily Developed in the Spleen. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kado T, Tanemura M, Furukawa K, Mikamori M, Saito T, Ohtsuka M, Suzuki Y, Imasato M, Kishi K, Akamatsu H.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho. 巻: 46 ページ: 784-786
  • 査読あり
• [雑誌論文] Laparoscopic splenectomy for isolated splenic sarcoidosis: A case report. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mikamori M, Tanemura M, Furukawa K, Saito T, Ohtsuka M, Suzuki Y, Imasato M, Kishi K, Akamatsu H.
  • 雑誌名: Int J Surg Case Rep. 巻: 60 ページ: 79-81
  • DOI: 10.1016/j.ijscr.2019.04.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of hepatic pseudolymphoma in a patient with primary biliary cirrhosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Tanemura M, Yuba T, Miyamoto T, Yamaguchi M, Irei T, Seo S, Misumi T, Shimizu W, Suzuki T, Onoe T, Sudo T, Shimizu Y, Hinoi T, Tashiro H.
  • 雑誌名: Clin Case Rep. 巻: 7 号: 10 ページ: 1863-1869
  • DOI: 10.1002/ccr3.2378
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Case of Cecal Cancer in a Patient with Situs Inversus Treated with Single-Port Laparoscopic Surgery. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Ohtsuka M, Tei M, Mikamori M, Saito T, Furukawa K, Kishi K, Tanemura M, Akamatsu H.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho. 巻: 46 ページ: 386-388
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Case of Mesenteric Hematoma Caused by Abdominal Metastasis of Small Cell Lung Carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakano Y, Ohtsuka M, Mikamori M, Saito T, Furukawa K, Suzuki Y, Imasato M, Kishi K, Tanemura M, Akamatsu H.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho. 巻: 46 ページ: 2164-2166
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Case of Retroperitoneal Dedifferentiation Type Liposarcoma in Which Total Pancreatectomy and Radiation Therapy Was Performed at the Remnant Pancreas after Pancreaticoduodenectomy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mikamori M, Tanemura M, Furukawa K, Saito T, Ohtsuka M, Suzuki Y, Imasato M, Kishi K, Akamatsu H.
  • 雑誌名: Gan To Kagaku Ryoho. 巻: 46 ページ: 1948-1950
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exosomal miR-155 Derived from Hepatocellular Carcinoma Cells Under Hypoxia Promotes Angiogenesis in Endothelial Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuura Y, Wada H, Eguchi H, Gotoh K, Kobayashi S, Kinoshita M, Kubo M, Hayashi K, Iwagami Y, Yamada D, Asaoka T, Noda T, Kawamoto K, Takeda Y, Tanemura M, Umeshita K, Doki Y, Mori M.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci 巻: 64 号: 3 ページ: 792-802
  • DOI: 10.1007/s10620-018-5380-1
  • 査読あり
• [学会発表] Viable circulating tumor cells (v-CTC) predict occult metastatic disease and prognosis, and aberrant expression of PD-L1 on v-CTC in pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Tanemura, Kenta Furukawa, Manabu Mikamori, Yusuke Matsuura, Kenichi Matsumoto, Tadafumi Asaoka, Hironao Yasuoka, Yasuo Urata
  • 学会等名: American Association for Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] Detection of viable CTCs predicts metastatic disease and prognosis, and aberrant expression of PD-L1 on v-CTCs in the patients with pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Tanemura, Kenta Furukawa, Manabu Mikamori, Yusuke Matsuura, Kenichi Matsumoto, Tadafumi Asaoka
  • 学会等名: 第33回日本肝胆膵外科学会学術集会
• [学会発表] CTCリキッドバイオプシーから見た切除可能膵癌に対する術前放射線治療の個別化選択の可能性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 種村匡弘、古川健太、三賀森 学、浅岡忠史、岸 健太郎、山田大作、小林省吾、江口英利
  • 学会等名: 第76回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] PTGBDチューブ継続留置がPTGBD後の腹腔鏡下胆嚢摘出術の手術成績に与える影響（CSGO-HBP-017の副次解析） (2021)
  • 著者名/発表者名: 富丸慶人，福地成晃，横山茂和，森琢児，種村匡弘，酒井健司，武田裕，辻江正徳，山田晃正，宮本敦史，橋本安司，松本謙一，小林省吾，土岐祐一郎，江口英利
  • 学会等名: 第34回日本内視鏡外科学会総会
• [学会発表] 切除可能膵癌における癌細胞のviabilityを加味した潜在的腹膜播種予測 ―新しいリキッドバイオプシー技術を応用した腹腔洗浄細胞診の開発― (2021)
  • 著者名/発表者名: 種村匡弘、松本謙二、若杉正樹、古川健太、三賀森 学、浅岡忠史、山田大作、小林省吾、江口英利、浦田泰生
  • 学会等名: 第83回日本臨床外科学会総会
• [学会発表] Clinical impact of new liquid biopsy using modified telomerase-specific adenovirus-based identification for viable-peritoneal tumor cells in peritoneal lavage fluid in resectable pancreatic cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Tanemura, Kenta Furukawa, Manabu Mikamori, Tadafumi Asaoka, Yasuo Urata, Kentaro Kishi
  • 学会等名: Annual Meeting 2020 for American Association for Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] 新規リキッドバイオプシー技術を応用した膵癌 治療における術前放射線療法の個別化選択の可能性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 種村 匡弘 、古川 健太 、三賀森 学 、浅岡 忠史 、岸 健 太郎
  • 学会等名: 第120回日本外科学会定期学術総会
• [学会発表] Role of new liquid biopsy using modified telomerase-specific adenovirus-based identification for viable-peritoneal tumor cells in peritoneal lavage fluid in resectable pancreatic cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Tanemura, Kenta Furukawa, Manabu Mikamori, Tadafumi Asaoka, Kenichi Matsumoto, Yusuke Matusura, Yasuo Urata
  • 学会等名: 第32回日本肝胆膵外科学会学術総会
• [学会発表] 膵癌外科治療におけるviabilityを加味した新規腹腔洗浄細胞診の意義と治療選択 (2020)
  • 著者名/発表者名: 種村 匡弘 、古川 健太 、三賀森 学 、浅岡 忠史 、松本謙一、松浦雄佑、浦田泰生、岸 健 太郎
  • 学会等名: 第75回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] リキッドバイオプシー技術を応用した膵癌治療の個別化選択への可能性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 種村匡弘、古川健太、三賀森 学、浅岡忠史、松浦雄佑、松本謙一、岸 健太郎、浦田泰生
  • 学会等名: 第82回日本臨床外科学会総会
• [学会発表] Clinical impact of viable circulating tumor cells (v-CTC) detection and PD-L1 expression on v-CTC in the patients with resectable pancreatic cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Tanemura, Kenta Furukawa, Manabu Mikamori, Takurou Saito, Masahisa Otsuka, Yozo Suzuki, Kentaro Kishi, Hironao Yasuoka, Masahiko Tsujimoto, Yasuo Urata, Hiroki Akamatsu
  • 学会等名: Annual Meeting 2019 American Association for Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] 膵癌患者末梢血のリキッドバイオプシーによる治療方針決定と免疫checkpoint阻害剤の可能性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 種村匡弘,古川健太, 三賀森学, 浅岡忠史, 岸健太郎, 浦田泰生
  • 学会等名: 第81回日本臨床外科学会総会
• [学会発表] 切除可能膵癌におけるviabilityを加味した微小循環癌細胞(v-CTC)の検出とCTC上PD-L1の発現意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 種村匡弘,古川健太、三賀森 学、西塔拓郎、大塚正久、鈴木陽三、今里光伸、岸 健太郎、浦田泰生、赤松大樹
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会