| 研究課題/領域番号 |
19K09162
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
大河内 信弘 筑波大学, 医学医療系, 客員教授 (40213673)
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| 研究分担者 |
田村 孝史 筑波大学, 医学医療系, 研究員 (20633192)
高橋 一広 筑波大学, 医学医療系, 講師 (80794528)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | NASH / NASH肝発癌 / Src / ヒアルロン酸 / SGLT-2 / 腫瘍最大径 / 最大腫瘍径 / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 肝細胞癌 / LXR / インスリン抵抗性 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、現在までに治療薬の存在しないNASHからの発癌に対する新規治療薬の選定を目的とする。我々が開発したヒトNASHで特徴的な病理所見像を背景肝として肝臓に高率に発癌する新規モデル動物を用いて治療薬候補となる薬剤の効果を検討する。薬剤を投与することでNASHの病態抑制や肝発癌を抑制できるかについて病理所見、qPCR、ELISA、マイクロアレイを用いて検討していく。
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| 研究成果の概要 |
肝発癌のメカニズムを、マイクロアレイにより網羅的解析した。その結果、HCCに関連する遺伝子群、NAFLDに関連する遺伝子群、発癌に関連する遺伝子群の発現変化が認められた。中でも癌原遺伝子の１つであるSrcはqPCRでも発現上昇を認めた。Srcはヒト肝癌において認められる遺伝子変動であり、SrcがNASH肝発癌の一因となっている可能性が示唆された。
耐糖能増悪が癌化を引き起こすと考え、治療薬候補としてヒアルロン酸とSGLT-2阻害薬をモデル動物に投与した。24週における肝体重比、脂肪体重比、腫瘍個数と最大腫瘍径に有意差はなかった。肝臓の病理学的な評価では、肝脂肪化や線維化に有意な差は認めなかった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
メタボリックシンドローム患者の増加に伴い、NASH患者数やNASH肝発癌が増加している。これまで肝細胞癌の主な原因であったウイルス性肝炎と異なり、NASH肝発癌に関するメカニズムは解明されておらず、解明および治療薬開発が急務である。
当研究では発癌に関するメカニズムについては、Srcが有意な変化がありNASH肝発癌の一因になっている可能性が示唆された。マイクロアレイの解析で耐糖能異常に関わるIrs-1に変動があったことから、SGLT-2阻害剤とヒアルロン酸を治療薬に選定したが、NASH進展抑制や発癌抑制に効果は認めなかった。耐糖能異常が肝発癌に大きく関わっていない可能性が示唆された。
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