ゲノム進化モデルにより同定された大腸癌におけるタンパク翻訳開始点制御の異常の解明

• 研究課題/領域番号: 19K09176
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 増田 隆明 九州大学, 大学病院, 講師 (50463493)
• 研究分担者: 三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: タンパク翻訳 / ゲノム進化モデル / 大腸癌 / ドライバー遺伝子 / 翻訳リプログラミング / 5MP1 / リポジショニング薬 / 大腸がん / ドラッグリポジショニング / タンパク翻訳開始点制御の異常

研究開始時の研究の概要

本邦において各々の癌症例におけるPrecision medicine（精密医療）の実践のためにゲノム医療が実用化されている。大腸癌進化におけるゲノム変化を明らかにすることがゲノム医療の有効な実践に必須と考える。本研究は大腸癌の発癌や進展におけるタンパク翻訳開始点制御に関わるドライバー遺伝子を同定し、その分子メカニズムを明らかにすることで、大腸癌に広く有効な新規の分子標的治療薬の開発の礎となることを目的とする。

研究成果の概要

翻訳開始制御因子である新規大腸がんドライバー遺伝子5MP1を標的とする化合物として、in silico予測で選出された樹脂のhinokitiolは、in vitroおよびin vivoにおいて5MP1過剰発現により強く大腸癌株化細胞に対し殺細胞効果を示した。またhinokitiolは5MP1過剰発現によって5MP1の標的遺伝子であるc-Myc発現を特異的に抑制することで細胞周期進行を抑制した。現在hinokitiolによるc-Myc発現抑制のメカニズムの解明を行っている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

新しいがん進展メカニズムであるタンパク翻訳開始点異常を引き起こす5MP1遺伝子を同定していたが、本研究により5MP1を特異的に抑制する樹脂であるhinokitiolを同定した。hinokitiolは治療抵抗性のある悪性腫瘍にも治療効果を示す可能性がある。さらにhinokitiolは既に商品として販売されている物質であるため安価に使用できることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Fanconi Anemia Complementation Group E, a DNA Repair-Related Gene, Is a Potential Marker of Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi J, Masuda T, Kitagawa A, Tobo T, Nakano Y, Abe T, Ando Y, Kosai K, Kobayashi Y, Matsumoto Y, Yoshizumi T, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Oncology. 巻: 100(2) 号: 2 ページ: 101-113
  • DOI: 10.1159/000520582
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GET4 is a novel driver gene in colorectal cancer that regulates the localization of BAG6, a nucleocytoplasmic shuttling protein. (2022)
  • 著者名/発表者名: Koike K, Masuda T, Sato K, Fujii A, Wakiyama H, Tobo T, Takahashi J, Motomura Y, Nakano T, Saito H, Matsumoto Y, Otsu H, Takeishi K, Yonemura Y, Mimori K, Nakagawa T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 113(1) 号: 1 ページ: 156-169
  • DOI: 10.1111/cas.15174
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pan-cancer methylome analysis for cancer diagnosis and classification of cancer cell of origin. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu D, Taniue K, Matsui Y, Haeno H, Araki H, Miura F, Fukunaga M, Shiraishi K, Miyamoto Y, Tsukamoto S, Komine A, Kobayashi Y, Kitagawa A, Yoshikawa Y, Sato K, Saito T, Ito S, Masuda T, Niida A, Suzuki M, Baba H, Ito T, Akimitsu N, Kodera Y, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther. 巻: Epub 号: 5 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1038/s41417-021-00401-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Evolving Genomic Landscape of Esophageal Squamous Cell Carcinoma Under Chemoradiotherapy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirata H,...Masuda T, Saito T, Kageyama SI, Motomura Y, Ito S, Yoshitake T, Tsurumaru D, Nishimuta Y, Yokoyama A, Hasegawa T, Chiba K, Shiraishi Y, Du J, Miura F, Morita M, Toh Y, Hirakawa M, Shioyama Y, Ito T, Akimoto T, Miyano S, Shibata T, Mori M, Suzuki Y, Ogawa S, Ishigami K, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 81(19) 号: 19 ページ: 4926-4938
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-21-0653
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Postoperative elevation in the plasma CCL2 level is a predictive biomarker of colorectal cancer recurrence. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga M, Mimori K, Masuda T, Hu Q, Yamada K, Mori M.
  • 雑誌名: Surg Today. 巻: 51(10) 号: 10 ページ: 1671-1681
  • DOI: 10.1007/s00595-021-02273-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oxysterol binding protein-like 3 (OSBPL3) is a novel driver gene that promotes tumor growth in part through R-Ras/Akt signaling in gastric cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hu Q, Masuda T, Koike K, Sato K, Tobo T, Kuramitsu S, Kitagawa A, Fujii A, Noda M, Tsuruda Y, Otsu H, Kuroda Y, Ito S, Oki E, Mimori K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11(1) 号: 1 ページ: 19178-19178
  • DOI: 10.1038/s41598-021-98485-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitotic checkpoint regulator RAE1 promotes tumor growth in colorectal cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Masuda T, Fujii A, Shimizu D, Sato K, Kitagawa A, Tobo T, Ozato Y, Saito H, Kuramitsu S, Noda M, Otsu H, Mizushima T, Doki Y, Eguchi H, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 112(8) 号: 8 ページ: 3173-3189
  • DOI: 10.1111/cas.14969
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer-associated Fibroblast-derived Spondin-2 Promotes Motility of Gastric Cancer Cells. Cancer Genomics Proteomics. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuramitsu S, Masuda T, Hu Q, Tobo T, Yashiro M, Fujii A, Kitagawa A, Abe T, Otsu H, Ito S, Oki E, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Genomics Proteomics. 巻: 18(4) 号: 4 ページ: 521-529
  • DOI: 10.21873/cgp.20277
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytolytic activity score as a biomarker for antitumor immunity and clinical outcome in patients with gastric cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Qingjiang Hu 1 , Kentaro Nonaka 1 , Hiroaki Wakiyama 2 , Yu Miyashita 1 , Yoshiaki Fujimoto 1 , Tomoko Jogo 1 , Kentaro Hokonohara 1 , Ryota Nakanishi 1 , Yuichi Hisamatsu 1 , Koji Ando 1 , Yasue Kimura 1 , Takaaki Masuda 2 , Eiji Oki 1 , Koshi Mimori 2 , Yoshinao Oda 3 , Masaki Mori 1
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: - 号: 9 ページ: 3129-3138
  • DOI: 10.1002/cam4.3828
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The novel driver gene ASAP2 is a potential druggable target in pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujii A, Masuda T et al
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 112 号: 4 ページ: 1655-1668
  • DOI: 10.1111/cas.14858
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Expression Level of PD-L1 (CD274) mRNA in Peripheral Blood Is a Potential Biomarker for Predicting Recurrence in Breast Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Masuda T et al
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 40 号: 7 ページ: 3733-3742
  • DOI: 10.21873/anticanres.14362
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Potential association of LOXL1 with peritoneal dissemination in gastric cancer via promotion of EMT (2020)
  • 著者名/発表者名: Hu, Q, Masuda T et al
  • 雑誌名: PloS ONE 巻: 15 号: 10 ページ: e0241140-e0241140
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0241140
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GTF2IRD1 on chromosome 7 is a novel oncogene regulating the tumor-suppressor gene TGFβR2 in colorectal cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nambara S, Masuda T, Kobayashi Y, Sato K, Tobo T, Koike K, Noda M, Ogawa Y, Kuroda Y, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 111(2) 号: 2 ページ: 343-355
  • DOI: 10.1111/cas.14248
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] KIF15 Expression in Tumor-associated Monocytes Is a Prognostic Biomarker in Hepatocellular Carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa A, Masuda T, Takahashi J, Tobo T, Noda M, Kuroda Y, Hu Q, Kouyama Y, Kobayashi Y, Kuramitsu S, Sato K, Fujii A, Yoshikawa Y, Wakiyama H, Shimizu D, Tsuruda Y, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Genomics Proteomics. 巻: 17(2) 号: 2 ページ: 141-149
  • DOI: 10.21873/cgp.20174
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel oncogene 5MP1 reprograms c-Myc translation initiation to drive malignant phenotypes in colorectal cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Masuda T, Hu Q, Tobo T, Gillaspie S, Niida A, Thornton M, Kuroda Y, Eguchi H, Nakagawa T, Asano K, Mimori K.
  • 雑誌名: EBioMedicine. 巻: 44 ページ: 387-402
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.05.058
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A clinical trial of somatic and germline analyses for healthy longevity in a postoperative cancer patient. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi N, Kuroda Y, Saito T, Tsuruda Y, Niida A, Otsu H, Eguchi H, Masuda T, Suzuki Y, Natsugoe S, Mimori K.
  • 雑誌名: Surg Today. 巻: Epub 号: 9 ページ: 738-747
  • DOI: 10.1007/s00595-019-01789-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oncogenic splicing abnormalities induced by DEAD-Box Helicase 56 amplification in colorectal cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kouyama Y, Masuda T, Fujii A, Ogawa Y, Sato K, Tobo T, Wakiyama H, Yoshikawa Y, Noda M, Tsuruda Y, Kuroda Y, Eguchi H, Ishida F, Kudo SE, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110(10) 号: 10 ページ: 3132-3144
  • DOI: 10.1111/cas.14163
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新規がん遺伝子候補SLC12A9の大腸癌における意義の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中野貴文、増田隆明、阿部 正、斉藤秀幸、 大里祐樹、安東由貴、小斉啓祐、高橋純一、 小林雄太、大津 甫、武石一樹、米村祐輔、 池上 徹、三森功士
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 新規大腸癌ドライバー遺伝子eIF5-mimic protein 1（5MP1）の機能解析とそのリポジショニング薬の同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 阿部正、増田隆明、小池健輔、齊藤秀幸、安東由貴、大里祐樹、中野貴文、小斉啓祐、高尾誠一郎、加藤一樹、小林雄太、高橋純一、本村有史、大津甫、武石一樹、米村祐輔、池上徹、三森功士
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 大腸癌の予後不良マーカーであるスプライシング関連遺伝子PRKR interacting protein 1 (PRKRIP1) 発現の臨床的意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大里祐樹、増田隆明、小林雄太、高尾誠一朗、大津甫、武石一樹、米村祐輔、水島恒和、森正樹、江口英利、土岐祐一郎、三森功士
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 解糖系酵素PGK1は食道癌の新規予後規定バイオマーカーである (2021)
  • 著者名/発表者名: 斉藤秀幸、増田隆明、阿部正、大里祐樹、安東由貴、中野貴文、小齊啓祐、小林雄太、高橋純一、大津甫、武石一樹、米村祐輔、佐伯 浩司、三森功士
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] NBDCヒトデータベースを利用したリンチ症候群大腸がん患者に特徴的な遺伝子変異の探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 米村祐輔、長山 聡、鶴田祐介、小林雄太、大津 甫、武石一樹、増田隆明、三森功士
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 高発現は肝細胞癌 （HCC）において予後不良マーカーである (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋純一、 増田隆明、北川彰洋、阿部正、斉藤秀幸、大里祐樹、安東由貴、中野貴文、小斎啓祐、小林雄太、倉光正太郎、藤井昌志、野田美和、鶴田祐介、松本佳大、大津 甫、黒田陽介、内田博喜、武石一樹、米村祐輔、森 正樹、三森功士
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 大腸癌においてエンハンサーによる発現制御機構の破綻により予後増悪に寄与する遺伝子の探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 阿部正、増田隆明、斉藤秀幸、小林雄太、高橋純一、大津甫、武石一樹、米村祐輔、池上徹、三森功士
  • 学会等名: 第76回日本消化器外科学会
• [学会発表] 大腸癌における予後不良マーカーPRKR interacting protein１の発現と臨床的意義の関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大里祐樹、増田隆明、大津甫、武石一樹、米村祐輔、水島恒和、森正樹、江口英利、土岐祐一郎、三森功士
  • 学会等名: 第76回日本消化器外科学会
• [学会発表] 大腸がんにおける新規ドライバー遺伝子５MP1のリポジショニング薬の同定と機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 増田隆明、斉藤秀幸、大里祐樹、中野貴文、小林雄太、高橋純一、大津甫、武石一樹、米村祐輔、三森功士
  • 学会等名: 第76回日本消化器外科学会
• [学会発表] 解糖系酵素PGK1は食道腺癌において有用な予後予測マーカーである (2021)
  • 著者名/発表者名: 斉藤秀幸、増田隆明、中野貴文、小林雄太、高橋純一、大津甫、武石一樹、米村祐輔、佐伯浩司、三森功士
  • 学会等名: 第76回日本消化器外科学会
• [学会発表] 新規ドライバー遺伝子5MP1は癌遺伝子c-Mycの翻訳開始始点を制御することで大腸癌の進展に寄与する (2021)
  • 著者名/発表者名: 増田隆明、佐藤晋彰、小池健輔、浅野桂、三森功士
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] 大腸癌において膜貫通糖タンパクGPA33の低発現は予後不良予測因子である (2021)
  • 著者名/発表者名: 阿部正、増田隆明、斉藤秀幸、大楽勝司、橋本雅弘、中野祐輔、平木嘉樹、望月健一、大里祐樹、安東由貴、中野貴文、小池健輔、高橋純一、本村有史、戸島剛男、三森功士
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] 化学放射線療法に抵抗性を示す食道扁平上皮癌のゲノム進化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 平田秀成、新井田厚司、杉町圭史、増田隆明、影山俊一郎、本村有史、秋元哲夫、三森功士
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] 大腸癌において染色体7q上のスプライシング複合体構成遺伝子（PRKRIP1）は予後予測因子である可能性がある。 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大里祐樹、増田隆明、小林雄太、高尾誠一朗、久松雄一、戸島剛男、米村祐輔、水島恒和、森正樹、江口英利、土岐祐一郎、三森功士
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] 大腸癌におけるＧＥＴ４発現とその意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小池健輔、増田隆明、中野貴文、本村有史、高橋純一、安東由貴、戸島剛男、米村祐輔、中川尚志、三森功士
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] FA経路遺伝子の一つであるFANCEは肝細胞癌の有望な治療標的となりうる (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋純一、増田隆明、北川彰洋、中野貴文、小斎啓祐、小林雄太、小池健輔、本村有史、安東由貴、戸島剛男、久松雄一、米村祐輔、吉住朋晴、三森功士
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] 解糖系酵素PGK1発現は食道癌における予後因子となる (2021)
  • 著者名/発表者名: 斉藤秀幸、増田隆明、望月健一、阿部正、大里祐樹、安東由貴、中野貴文、本村有史、小池健輔、高橋純一、久松雄一、戸島剛男、米村祐輔、佐伯浩司、三森功士
  • 学会等名: 第80回日本癌学会
• [学会発表] precision medicineのための外科手術～ゲノム医療のより有効な実践のために～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 増田隆明
  • 学会等名: 第1２０回日本外科学会
• [学会発表] 治療抵抗性の原因である腫瘍内多様性の克服に向けた“真の”分子治療標的の同定への取り組み～大腸がんゲノム進化モデルからのアプローチ～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 増田隆明、清水大、鶴田祐介、大津甫、黒田陽介、江口英利、三森功士
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 活性酸素安定効果を有する抗リウマチ薬スルファサラジン（SSZ）による食道癌放射線治療の増強効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 増田隆明、脇山浩明、鶴田祐介、大津甫、黒田陽介、江口英利、三森功士
  • 学会等名: 第74回日本消化器外科学会総会