肥満合併食道癌における癌細胞-脂肪細胞間相互作用の解明と新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19K09231
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 渡邊 雅之 公益財団法人がん研究会, 有明病院 消化器外科, 部長 (80254639)
• 研究分担者: 高松 学 公益財団法人がん研究会, 有明病院 病理部, 医員 (00750366) ; 森 誠一 公益財団法人がん研究会, がんプレシジョン医療研究センター 次世代がん研究シーズ育成プロジェクト, プロジェクトリーダー (10334814) ; 今村 裕 公益財団法人がん研究会, 有明病院 消化器外科, 医長 (70583045) ; 井田 智 公益財団法人がん研究会, 有明病院 消化器外科, 医長 (80583038)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: Obese / Esophaegal cancer / Complement factor / C3 / C4 / BMI / 食道癌 / 肥満 / 食道扁平上皮癌 / 補体 / 内臓脂肪 / 予後 / 消化器外科 / マイクロアレイ

研究開始時の研究の概要

本研究では、高BMIと標準BMIの食道癌・正常組織ペアを用い、131遺伝子targeted-resequencingと網羅的遺伝子発現解析から肥満症例に特徴的な遺伝子・遺伝子発現変化を同定する。次いで、これまで取り組んできた肥満食道癌症例の内臓脂肪組織の網羅的遺伝子発現解析結果から、肥満症例における癌組織と脂肪組織で互いにリンクする遺伝子変化・発現変化を絞り込む。さらにその候補因子をこれまで集積した231例のサンプルで解析し、患者の内臓脂肪量やBMI等の代謝因子の層別化解析を行い、肥満症例における癌細胞-脂肪細胞のinteraction（相互関係）を明らかにする。

研究成果の概要

本研究では、C3およびC4遺伝子の大網組織が食道扁平上皮癌症例の発がんや腫瘍進展に関与するかどうかを大規模サンプルサイズでvalidationし、癌細胞-脂肪細胞のinteractionの解明と新規癌治療のターゲット分子を明らかにする。
マルチリファレンスを用いた152症例の解析では、C3およびC4遺伝子共に、いずれの群間比較でも有意な差を認めず、補体が食道癌の発がんや悪性化メカニズムの機序の一因であることは否定的であった。また、大規模サンプルによるマイクロアレイ解析は、核酸不足のため解析することは不可能であった。
今後はフレッシュな状態でRNAを回収し網羅的解析を行うことを予定している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

生活習慣と発がんや腫瘍進展に関して注目や興味が高まるものの、未だ明確なエビデンスは構築されていない。我々は過去のデータに基づき大網の補体活性化経路が重要なメカニズムであるのではないかと仮説を立て、特に本研究ではC3/C4遺伝子発現に着目し、152症例の大網脂肪サンプルを用いて検討したが、有意な相関関係は認められなかった。アーカイブされていた脂肪組織のRNAが分解が進み、解析に値するデータが得られなかったため、今後はフレッシュなサンプルを用いて肥満と癌の関連を解明予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Three-dimensional model to simulate esophagectomy in patients with a mediastinal vascular anomaly: to see is to believe. (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Okamura A, Kanamori J, Imamura Y, Kuriyama K, Sakamoto K, Kanie Y, Maruyama S.
  • 雑誌名: Transl Cancer Res. 巻: 11 号: 10 ページ: 3443-3444
  • DOI: 10.21037/tcr-22-2105
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-reactive protein to prealbumin ratio: a useful inflammatory and nutritional index for predicting prognosis after curative resection in esophageal squamous cell carcinoma patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Suguru、Okamura Akihiko、Kanie Yasukazu、Sakamoto Kei、Fujiwara Daisuke、Kanamori Jun、Imamura Yu、Kumagai Koshi、Watanabe Masayuki
  • 雑誌名: Langenbeck's Archives of Surgery 巻: 407 号: 5 ページ: 1901-1909
  • DOI: 10.1007/s00423-022-02508-6
• [雑誌論文] KRAS mutation as a predictor of insufficient trastuzumab efficacy and poor prognosis in HER2-positive advanced gastric cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimozaki Keitaro、Shinozaki Eiji、Yamamoto Noriko、Imamura Yu、Osumi Hiroki、Nakayama Izuma、Wakatsuki Takeru、Ooki Akira、Takahari Daisuke、Ogura Mariko、Chin Keisho、Watanabe Masayuki、Yamaguchi Kensei
  • 雑誌名: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 巻: 149 号: 3 ページ: 1273-1283
  • DOI: 10.1007/s00432-022-03966-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful transition from open to minimally invasive approach in Ivor Lewis esophagectomy: a single-center experience in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanamori Jun、Watanabe Masayuki、Kozuki Ryotaro、Toihata Tasuku、Otake Reiko、Takahashi Keita、Okamura Akihiko、Imamura Yu、Mine Shinji
  • 雑誌名: Langenbeck's Archives of Surgery 巻: 406 号: 5 ページ: 1407-1414
  • DOI: 10.1007/s00423-021-02150-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Significance of Serum Squamous Cell Carcinoma Antigen for Patients with Recurrent Esophageal Squamous Cell Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanie Yasukazu、Okamura Akihiko、Maruyama Suguru、Sakamoto Kei、Fujiwara Daisuke、Kanamori Jun、Imamura Yu、Watanabe Masayuki
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 28 号: 12 ページ: 7990-7996
  • DOI: 10.1245/s10434-021-09945-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of Outcomes Between Additional Esophagectomy After Noncurative Endoscopic Resection and Upfront Esophagectomy for T1N0 Esophageal Squamous Cell Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Suguru、Okamura Akihiko、Imamura Yu、Kanamori Jun、Kanie Yasukazu、Takahashi Keita、Fujiwara Daisuke、Watanabe Masayuki
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 28 号: 9 ページ: 4859-4866
  • DOI: 10.1245/s10434-020-09498-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prediction of tissue origin of adenocarcinomas in the esophagogastric junction by DNA methylation (2021)
  • 著者名/発表者名: Zhang Chun-Dong、Takeshima Hideyuki、Sekine Shigeki、Yamashita Satoshi、Liu Yu-Yu、Hattori Naoko、Abe Hiroyuki、Yamashita Hiroharu、Fukuda Masahide、Imamura Yu、Ushiku Tetsuo、Katai Hitoshi、Makino Hiroshi、Watanabe Masayuki、Seto Yasuyuki、Ushijima Toshikazu
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 25 号: 2 ページ: 336-345
  • DOI: 10.1007/s10120-021-01252-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Postoperative complications after a transthoracic esophagectomy or a transhiatal gastrectomy in patients with esophagogastric junctional cancers: a prospective nationwide multicenter study (2021)
  • 著者名/発表者名: Mine Shinji、Kurokawa Yukinori、Takeuchi Hiroya、Terashima Masanori、Yasuda Takushi、Yoshida Kazuhiro、Yabusaki Hiroshi、Shirakawa Yasuhiro、Fujitani Kazumasa、Sano Takeshi、Doki Yuichiro、Kitagawa Yuko
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 25 号: 2 ページ: 430-437
  • DOI: 10.1007/s10120-021-01255-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunogenic characteristics of microsatellite instability‐low esophagogastric junction adenocarcinoma based on clinicopathological, molecular, immunological and survival analyses (2021)
  • 著者名/発表者名: Imamura Y, Toihata T, Haraguchi I, Ogata Y, Takamatsu M, Kuchiba A, Tanaka N, Gotoh O, Mori S, Nakashima Y, Oki E, Mori M, Oda Y, Taguchi K, Yamamoto M, Morita M, Yoshida N, Baa H, Mine S, Nunobe S, Sano T, Noda T, Watanabe M
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 148 号: 5 ページ: 1260-1275
  • DOI: 10.1002/ijc.33322
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent progress in multidisciplinary treatment for patients with esophageal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Masayuki、Otake Reiko、Kozuki Ryotaro、Toihata Tasuku、Takahashi Keita、Okamura Akihiko、Imamura Yu
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 50 号: 1 ページ: 12-20
  • DOI: 10.1007/s00595-019-01878-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thoracic endovascular aortic repair for esophageal cancer invading the thoracic aorta: a questionnaire survey study (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Masayuki、Nakajima Masanobu、Nishikawa Katsunori、Kato Hiroyuki、Matsubara Hisahiro
  • 雑誌名: Esophagus 巻: 17 号: 1 ページ: 74-80
  • DOI: 10.1007/s10388-019-00696-7
  • NAID: 40022141205
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment of aortoesophageal fistula developed after thoracic endovascular aortic repair: a questionnaire survey study (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Masayuki、Sato Michio、Fukuchi Minoru、Kato Hiroyuki、Matsubara Hisahiro
  • 雑誌名: Esophagus 巻: 17 号: 1 ページ: 81-86
  • DOI: 10.1007/s10388-019-00683-y
  • NAID: 40022141209
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Salvage esophagectomy for initially unresectable locally advanced T4 esophageal squamous cell carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamura Akihiko、Hayami Masaru、Kozuki Ryotaro、Takahashi Keita、Toihata Tasuku、Imamura Yu、Mine Shinji、Watanabe Masayuki
  • 雑誌名: Esophagus 巻: 17 号: 1 ページ: 59-66
  • DOI: 10.1007/s10388-019-00700-0
  • NAID: 40022141195
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic Significance of Skeletal Muscle Loss During Early Postoperative Period in Elderly Patients with Esophageal Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Keita、Watanabe Masayuki、Kozuki Ryotaro、Toihata Tasuku、Okamura Akihiko、Imamura Yu、Mine Shinji、Ishizuka Naoki
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 26 号: 11 ページ: 3727-3735
  • DOI: 10.1245/s10434-019-07616-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inflammatory response and recurrence after minimally invasive esophagectomy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okamura A, Yamashita K, Kosuki R, Takahashi K, Toihata T, Imamura Y, Mine S, Watanabe M
  • 雑誌名: Langenbeck's Archives of Surgery 巻: 404 号: 6 ページ: 761-769
  • DOI: 10.1007/s00423-019-01818-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 当院における食道癌手術における術中反回神経モニタリングの導入と初期成績 (2022)
  • 著者名/発表者名: 金森淳、渡邊雅之、岡村明彦、丸山傑、蟹江恭和、藤原大介、坂本啓、今村裕
  • 学会等名: 第77回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 胸部食道癌手術における腹部操作HALS or LAP (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 雅之
  • 学会等名: 第76回日本食道学会学術集会
• [学会発表] Health-related Quality of Lifeからみた食道癌手術のbest practice (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 雅之
  • 学会等名: 第75回日本胸部外科学会定期学術集会
• [学会発表] cStage I 食道癌に対する治療戦略～手術の立場から～ (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡邊雅之、栗山健吾、蟹江恭和、丸山傑、坂本啓、岡村明彦、金森淳、今村裕
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 食道がんのゲノム医療：現状と展望 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今村裕、深田一平、林直美、蟹江恭和、坂本啓、栗山健吾、丸山傑、岡村明彦、金森淳、渡邊雅之
  • 学会等名: 第73回日本気管食道科学会総会ならびに学術講演会
• [学会発表] 局所進行胸部食道癌に対する集学的治療戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡邊雅之、岡村明彦、丸山傑、蟹江恭和、藤原大介、坂本啓、金森淳、今村裕
  • 学会等名: 第74回日本胸部外科学会定期学術集会
• [学会発表] Molecular subtype と食道浸潤長からみた食道胃接合部腺癌の至適リンパ節郭清 (2021)
  • 著者名/発表者名: 今村裕、蟹江 恭和、丸山 傑、坂本 啓、藤原 大介、岡村 明彦、金森 淳、高松 学、布部 創也、吉田 直矢、沖 英次、森田 勝、森 正樹、馬場 秀夫、佐野 武、渡邊 雅之
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 反回神経および郭清組織を包む疎性結合織を利用した左上縦隔リンパ節郭清 (2021)
  • 著者名/発表者名: 金森淳、渡邊雅之、丸山傑、蟹江恭和、藤原大介、坂本啓、岡村明彦、今村裕
  • 学会等名: 第76回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 頸部食道胃管吻合における三辺外翻三角吻合の有用性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 蟹江恭和、高橋慶太、丸山傑、坂本啓、藤原大介、金森淳、岡村明彦、今村裕、渡邊雅之
  • 学会等名: 第75回日本食道学会学術集会
• [学会発表] cT1N0食道扁平上皮癌に対する、内視鏡治療非治癒切除後の追加切除例とupfront切除例の比較検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 丸山傑、岡村明彦、金森淳、今村裕、渡邊雅之
  • 学会等名: 第74回日本胸部外科学会定期学術集会
• [学会発表] cStage II/III進行食道癌に対するMinimally-invasive esophagectomyの治療成績 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邊雅之、堀 創史、大竹 玲子、上月 亮太郎、問端 輔、高橋 慶太、岡村 明彦、今村 裕
  • 学会等名: 第120回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Outcomes of minimally invasive esophagectomy compared with open esophagectomy (2020)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Watanabe, Reiko Otake, Ryotaro Kozuki, Keita Takahashi, Tasuku Toihata, Akihiko Okamura, Yu Imamura
  • 学会等名: 第75回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 局所進行食道癌に対する術前化学放射線療法後またはサルベージ手術における胸腔鏡下食道切除の手技と成績 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡邊雅之、上月亮太郎、問端輔、高橋慶太、岡村明彦、今村裕、峯真司
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Minimally-invasive surgery for salvage esophagectomy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Watanabe, Ryotaro Kozuki, Tasuku Toihata, Keita Takahashi, Yu Imamura, Shinji Mine
  • 学会等名: 第73回日本食道学会学術集会
• [学会発表] Predictive factors for treatment failure and efforts to improve the long-term outcomes of patients with locally advanced esophageal cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Watanabe, Ryotaro Kozuki, Tasuku Toihata, Keita Takahashi, Akihiko Okamura, Yu Imamura, Shinji Mine
  • 学会等名: 第74回日本消化器外科学会総会