前立腺癌における免疫細胞―サイトカインネットワークの解明及び治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19K09689
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56030:泌尿器科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 野々村 祝夫 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (30263263)
• 研究分担者: 松下 慎 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (40824785) ; 藤田 和利 近畿大学, 医学部, 准教授 (50636181)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 前立腺癌 / 発癌 / 高脂肪食 / サイトカイン / 炎症 / 腸内細菌叢 / 短鎖脂肪酸 / 免疫細胞 / 肥満 / メトフォルミン / ケモカイン

研究開始時の研究の概要

前立腺癌の発症・進展には全身性および局所の炎症が重要な役割 を果たしている可能性がある。本研究では以下について研究を行う。
1. 前立腺癌モデルマウス(前立腺特異的 P t e n ノックアウトマウス)を用いて、前立腺癌 の発症・増殖・進展と慢性炎症との関連を免疫細胞―サイトカイン・ケモカイン―腫 瘍細胞の免疫ネットワークに着目し検討する。
2. 免疫ネットワークを阻害することによる前立腺癌発症・進展への影響を遺伝子レベル で解析する。マウスで得られた知見を、ヒトの臨床検体を用いて検討し、前立腺癌の 新規発症予防および治療法の開発を目指す。

研究成果の概要

前立腺癌の発生、進展にサイトカインが関与する可能性について、前立腺特異的PTEN knockout(KO)マウスを用いて解析した。このモデルマウスの前立腺においては、自然免疫細胞であるマスト細胞やマクロファージの浸潤を伴った炎症が認められた。また前立腺組織中のIL6発現が増加し、STAT3のリン酸化が亢進していたが、抗IL6レセプター抗体の投与により、これらのシグナルは抑制され、発癌の抑制も認められた。一方、高脂肪食の投与により、前立腺発癌は促進されるが、これは肝でのIGF1産生を促進するshort chain fatty acid(SCFA)をつくる腸内細菌叢によるものであると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

食生活の欧米化に伴って、前立腺癌は日本人男性で最も罹患率の高い癌となった。本研究により、前立腺の発癌には、局所における炎症とIL6のシグナル伝達経路の活性化が重要であること、高脂肪食が腸内細菌叢の変化を来たし、短鎖脂肪酸（SCFA)の増加とそれに伴うIGF1の産生増加が関わっていることが明らかとなった。このことは、前立腺癌の発生を直接的に局所の炎症を抑制すること、或いは腸内細菌叢へ修飾を加えることで抑制できる可能性を示唆していて、学術的重要性が高い。食生活への介入による腸内細菌叢の変化を介した、前立腺発癌予防の可能性は、超高齢化社会を迎えた我が国において非常に大きな社会的意義を持つ。

研究成果

• [雑誌論文] Firmicutes in Gut Microbiota Correlate with Blood Testosterone Levels in Elderly Men. (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsushita M, Fujita K, Motooka D, Hatano K, Hata J, Nishimoto M, Banno E, Takezawa K, Fukuhara S, Kiuchi H, Pan Y, Takao T, Tsujimura A, Yachida S, Nakamura S, Obara W, Uemura H, Nonomura N.
  • 雑誌名: World J Mens Health 巻: in press 号: 3 ページ: 517-525
  • DOI: 10.5534/wjmh.210190
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-fat diet promotes prostate cancer growth through histamine signaling. (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsushita M, Fujita K, Hatano K, Hayashi T, Kayama H, Motooka D, Hase H, Yamamoto A, Uemura T, Yamamichi G, Tomiyama E, Koh Y, Kato T, Kawashima A, Uemura M, Nojima S, Imamura R, Mubeen A, Netto GJ, Tsujikawa K, Nakamura S, Takeda K, Morii E, Nonomura N.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: in press 号: 4 ページ: 623-636
  • DOI: 10.1002/ijc.34028
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gut Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids Promote Prostate Cancer Growth via IGF1 Signaling. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsushita M, Fujita K, Hayashi T, Kayama H, Motooka D, Hase H, Jingushi K, Yamamichi G, Yumiba S, Tomiyama E, Koh Y, Hayashi Y, Nakano K, Wang C, Ishizuya Y, Kato T, Hatano K, Kawashima A, Ujike T, Uemura M, Imamura R, Rodriguez Pena MDC, Gordetsky JB, Netto GJ, Tsujikawa K, Nakamura S, Takeda K, Nonomura N.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 81 号: 15 ページ: 4014-4026
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-20-4090
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The gut microbiota associated with high-Gleason prostate cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsushita M, Fujita K, Motooka D, Hatano K, Fukae S, Kawamura N, Tomiyama E, Hayashi Y, Banno E, Takao T, Takada S, Yachida S, Uemura H, Nakamura S, Nonomura N.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 8 ページ: 3125-3135
  • DOI: 10.1111/cas.14998
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Firmicutes/Bacteroidetes ratio of the human gut microbiota is associated with prostate enlargement. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takezawa K, Fujita K, Matsushita M, Motooka D, Hatano K, Banno E, Shimizu N, Takao T, Takada S, Okada K, Fukuhara S, Kiuchi H, Uemura H, Nakamura S, Kojima Y, Nonomura N.
  • 雑誌名: Prostate 巻: 81 号: 16 ページ: 1287-1293
  • DOI: 10.1002/pros.24223
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum core-type fucosylated prostate-specific antigen index for the detection of high-risk prostate cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujita K, Hatano K, Tomiyama E, Hayashi Y, Matsushita M, Tsuchiya M, Yoshikawa T, Date M, Miyoshi E, Nonomura N.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: Epub ahead of print 号: 12 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1002/ijc.33517
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of Diet and Nutrition on Prostate Cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsushita M, Fujita K, Nonomura N.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 21 号: 4 ページ: 1447-1464
  • DOI: 10.3390/ijms21041447
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of actinin-4 (ACTN4) in exosomes as a potential novel therapeutic target in castration-resistant prostate cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishizuya Y, Uemura M, Narumi R, Tomiyama E, Koh Y, Matsushita M, Nakano K, Hayashi Y, Wang C, Kato T, Hatano K, Kawashima A, Ujike T, Fujita K, Imamura R, Adachi J, Tomonaga T, Nonomura N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 523 号: 3 ページ: 588-594
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.12.084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intratumoral and s.c. injection of inactivated hemagglutinating virus of Japan envelope (GEN0101) in metastatic castration-resistant prostate cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujita K, Kato T, Hatano K, Kawashima A, Ujike T, Uemura M, Imamura R, Okihara K, Ukimura O, Miki T, Nakajima T, Kaneda Y, Nonomura N.,
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: in press 号: 5 ページ: 1692-1698
  • DOI: 10.1111/cas.14366
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Application of Anti-Inflammatory Agents in Prostate Cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hatano K, Fujita K, Nonomura N.
  • 雑誌名: J Clin Med. 巻: 9 号: 8 ページ: 2680-2706
  • DOI: 10.3390/jcm9082680
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Failure to achieve castrate level of serum testosterone during luteinizing hormone-releasing hormone agonist therapy in a patient with prostate cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Koh Y, Kawashima A, Ujike T, Nagahara A, Fujita K, Kiuchi H, Imamura R, Miyagawa Y, Nonomura N, Uemura M.
  • 雑誌名: Anticancer Drugs. 巻: 31 号: 10 ページ: 1099-1102
  • DOI: 10.1097/cad.0000000000000986
  • 査読あり
• [雑誌論文] Obesity, Inflammation, and Prostate Cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujita K, Hayashi T, Matsushita M, Uemura M, Nonomura N.
  • 雑誌名: J Clin Med. 巻: 8 号: 2 ページ: 201-25
  • DOI: 10.3390/jcm8020201
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Main Inflammatory Cells and Potentials of Anti-Inflammatory Agents in Prostate Cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Fujita K, Matsushita M, Nonomura N.
  • 雑誌名: Cancers (Basel). 巻: 11 号: 8 ページ: 1153-1168
  • DOI: 10.3390/cancers11081153
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metformin inhibits prostate cancer growth induced by high-fat diet in Pten-deficient model mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Takuji Hayashi, Kazutoshi Fujita, Makoto Matsushita, Yujiro Hayashi, Motohide Uemura, Norio Nonomura
  • 雑誌名: International Journal of Urology 巻: 26 号: 2 ページ: 307-309
  • DOI: 10.1111/iju.13847
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 腸内細菌と癌、Gut microbiota associated with high-grade prostate cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤田 和利、松下 慎、元岡 大祐、波多野 浩士、西本 光寿、坂野 恵里、南 高文、野澤 昌弘、高尾 徹也、高田 晋吾、吉村 一宏、谷内田 真一、中村 昇太、植村 天受、野々村祝夫
  • 学会等名: 第80回癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Gut microbiome and prostate cance (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazutoshi Fujita, Makoto Matsushita, Eri Banno, Shota Nakamura, Hirotsugu Uemura, and Norio Nonomura
  • 学会等名: The East Asia Urological Oncology Society 2021 Annual Meeting
  • 招待講演
• [学会発表] 日本人における高悪性度前立腺癌に特徴的な腸内細菌叢の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤田和利、松下慎、波多野浩士、中村昇太、川村憲彦、高田晋吾、西本光寿、坂野恵里、南高文、野澤昌弘、吉村一宏、植村天受、野々村祝夫
  • 学会等名: 第109回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] 腸内細菌叢による前立腺癌増殖促進メカニズム (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤田和利、松下 慎、香山尚子、元岡大祐、長谷拓明、神宮司健太郎、波多野浩士、坂野恵里、デベラスコ マルコ、南高文、野澤昌弘、吉村一宏、辻川和丈、中村昇太、竹田 潔 、野々村祝夫, 植村天受
  • 学会等名: 第34回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [学会発表] GUT MICROBIOTA PROFILE ASSOCIATED WITH HIGH-GRADE PROSTATE CANCER (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazutoshi Fujita, Makoto Matsushita, Daisuke Motooka, Koji Hatano, Shota Fukae, Norihiko Kawamura, Eisuke Tomiyama, Yujiro Hayashi, Eri Banno, Tetsuya Takao, Shingo Takada, Shinichi Yachida, Takafumi Minami, Masahiro Nozawa, Kazuhiro Yoshimura, Hirotsugu Uemura, Shota Nakamura, and Norio Nonomura
  • 学会等名: The 116th AUA annual meeting 2021
• [学会発表] 高脂肪食摂取前立腺癌モデルマウスの前立腺組織の網羅的遺伝子発現解析による、高脂肪食が促進する癌増殖メカニズムの解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松下 慎、藤田和利、林 拓自、冨山栄輔、洪 陽子、中野剛佑、林裕次郎、加藤大悟、波多野浩士、河嶋厚成、氏家 剛、福原慎一郎、木内 寛、植村元秀、辻川和丈、野々村祝夫
  • 学会等名: 日本アンドロロジー学会第39回学術大会
• [学会発表] 前立腺癌モデルマウスにおいてヒスタミンはH1レセプタを介して高脂肪食による癌の増殖に関与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 松下 慎, 藤田 和利, 弓場 覚, 冨山 栄輔, 洪 陽子, 林 裕次郎, 中野 剛佑, 神宮司 健太郎, 加藤 大悟, 波多野 浩士, 河嶋 厚成, 氏家 剛, 植村 元秀, 辻川 和丈, 森井 英一, 野々村 祝夫
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 自動化マイクロキャピラリー電気泳動法による高Gleason前立腺癌診断法のための血中Core型フコシル化PSA測定法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤田 和利, 林 裕次郎, 吉川 友康, 山下 謙一郎, 冨山 栄輔, 松下 慎, 中野 剛佑, 加藤 大悟, 波多野 浩士, 河嶋 厚成, 氏家 剛, 植村 元秀, 吉村 一宏, 植村 天受, 三善 英知, 野々村 祝夫
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 前立腺特異的Ptenノックアウトマウスの前立腺癌組織の網羅的遺伝子発現解析による高脂肪食がもたらす癌増大に関与する遺伝子の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松下 慎、藤田和利、林 拓自、冨山栄輔、洪 陽子、石津谷祐、王 聡、加藤大悟、波多野浩士、河嶋厚成、氏家 剛、植村元秀、野々村祝夫
  • 学会等名: 第108回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] マイクロキャピラリー電気泳動免疫蛍光測定装置による血清Core型フコシル化PSA測定法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤田和利、吉川友康、山下謙一郎、冨山栄輔、松下 慎、加藤大悟、波多野浩士、河嶋厚成、氏家 剛、植村元秀、三好英知、野々村祝夫
  • 学会等名: 第108回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] 臨床的意義のある前立腺癌の診断における再生検時の前立腺multiparametric MRIの有用性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 波多野浩士、加藤大悟、氏家 剛、藤田和利、植村元秀、野々村祝夫
  • 学会等名: 第108回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] 前立腺癌発症モデルマウスにおける、高脂肪食による 腫瘍増殖に対するメトホルミンの抑制効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松下 慎、藤田和利、林 拓自、洪 陽子、中野剛佑、林裕次郎、石津谷祐、加藤大悟、河嶋厚成、氏家 剛、永原 啓、植村元秀、野々村祝夫
  • 学会等名: 第107回日本泌尿器科学会
• [学会発表] 前立腺癌自然発症モデルマウスにおいてメトホルミンが高脂肪食による前立腺癌の増殖を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 松下 慎、藤田和利、林 拓自、洪 陽子、中野剛佑、林裕次郎、石津谷裕、加藤大悟、河嶋厚成、氏家 剛、永原 啓、福原慎一郎、木内 寛、植村元秀、野々村祝夫
  • 学会等名: 第38回日本アンドロロジー学会
• [学会発表] Metformin inhibits cancer growth induced by high-fat diet in a mouse Pten-deficient prostate cancer model (2019)
  • 著者名/発表者名: Makoto Matsushita, Kazutoshi Fujita, Takuji Hayashi, Yujiro Hayashi, Kosuke Nakano, Yu Ishizuya, Cong Wang, Taigo Kato, Koji Hatano, Atsunari Kawashima, Takeshi Ujike, Motohide Uemura, Norio Nonomura
  • 学会等名: 第78回日本癌学
• [産業財産権] 前立腺がんを検査する方法 (2020)
  • 発明者名: 野々村祝夫
  • 権利者名: 野々村祝夫
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020