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癌抑制遺伝子FLCNの代謝および膜輸送制御に着目した腎腫瘍化機構の解析研究

研究課題

研究課題/領域番号 19K09694
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分56030:泌尿器科学関連
研究機関横浜市立大学

研究代表者

蓮見 壽史  横浜市立大学, 医学部, 助教 (40749876)

研究分担者 矢尾 正祐  横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (00260787)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワード遺伝性腎癌 / BHD症候群 / シングルセル発現解析 / がん微小環境 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 腫瘍内不均一性 / FLCN / FLCN/FNIP1/FNIP2複合体 / 細胞内輸送 / エピゲノム
研究開始時の研究の概要

家族性腎癌症候群、Birt-Hogg-Dube; (BHD)症候群の原因遺伝子として同定されたfolliculin (FLCN)は、腎臓細胞の増殖を直接制御する重要な腎癌抑制遺伝子ですが、FLCNの膜輸送における生理的意義はとても議論のあるところとなっております。そこで本研究では、哺乳動物に存在するRab GTPアーゼとFLCNの関連を網羅的に調べ、膜輸送や腎臓細胞増殖における生理的意義を検証します。以上により、FLCN欠失下の腎癌発生機序が明らかとなり、新規腎癌治療薬の開発基盤が確立されます。

研究成果の概要

FLCN結合タンパク質を網羅的に解析し、候補結合タンパク質については、免疫沈降や、ノックアウトマウスを用いた生理的意義の解析を行いました。一方で、FLCN欠失による腎の腫瘍化機構を調べるために、VHL病、BHD症候群や遺伝性平滑筋腫腎癌症候群などの様々な遺伝性腎癌に発生した腎癌のシングルセル発現解析を行い、BHD腎癌が集合管介在細胞の分化に重要なFOXI1やその下流遺伝子の高発現から集合管の介在細胞と似た発現パターンを示すことや、転写レベルでの腫瘍内不均一性を示すことを明らかにしました。さらには遺伝子変異毎にがん微小環境が異なることを示し、精密医療開発の基盤を構築致しました。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、FLCNの膜輸送における役割が解明され、今後、膜輸送という全く新しい経路を標的とした新規腎癌治療薬の開発が期待できます。さらに今回のシングルセル発現解析により、詳細な腎腫瘍化機構の解明がなされただけでなく、免疫環境を含めたがん微小環境が明らかとなりました。これらの発見は腎癌細胞に対する新規治療薬開発ならびに免疫チェックポイント阻害剤や血管新生阻害剤などの腎癌の標準薬物療法の精密化につながります。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (17件)

すべて 2022 2020 2019 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 3件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 1件) 図書 (1件)

  • [国際共同研究] アメリカ国立衛生研究所(米国)

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [国際共同研究] National Cancer Institute(米国)

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Targeting chemoresistance in Xp11.2 translocation renal cell carcinoma using a novel polyamide?chlorambucil conjugate2022

    • 著者名/発表者名
      Funasaki Shintaro、Mehanna Sally、Ma Wenjuan、Nishizawa Hidekazu、Kamikubo Yasuhiko、Sugiyama Hiroshi、Ikeda Shuji、Motoshima Takanobu、Hasumi Hisashi、Linehan W. Marston、Schmidt Laura S.、Ricketts Chris、Suda Toshio、Oike Yuichi、Kamba Tomomi、Baba Masaya
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: n/a 号: 7 ページ: 2352-2367

    • DOI

      10.1111/cas.15364

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Single-cell transcriptomes of hereditary kidney cancers underscore genetically defined tumor characteristics and microenvironment2022

    • 著者名/発表者名
      Ryosuke Jikuya, Hisashi Hasumi, et al.
    • 雑誌名

      iScience

      巻: n/a

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Blood and lymphatic systems are segregated by the FLCN tumor suppressor2020

    • 著者名/発表者名
      Tai-Nagara Ikue、Hasumi Yukiko、Hasumi Hisashi、Funasaki Shintaro、Satou Yorifumi、Kubota Yoshiaki
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 11 ページ: 6314-6314

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] FLCN alteration drives metabolic reprogramming towards nucleotide synthesis and cyst formation in salivary gland2020

    • 著者名/発表者名
      Isono Yasuhiro、Furuya Mitsuko、Kuwahara Tatsu、Schmidt Laura S.、Linehan W. Marston、Kodama Tatsuhiko、Yao Masahiro、Oridate Nobuhiko、Hasumi Hisashi
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 522 ページ: 931-938

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書 2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinicopathological and molecular features of hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer-associated renal cell carcinomas2020

    • 著者名/発表者名
      Furuya Mitsuko、Iribe Yasuhiro、Hasumi Hisashi、Iwashita Hiromichi、Ohta Junichi、Kitamura Hiroshi、Nakajima Takahiko、Yoshida Takahiro、Nakagawa Masahiro、Tanaka Reiko、Yao Masahiro
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Pathology

      巻: 73 ページ: 819-825

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Diagnostic Impacts of Clinical Laboratory Based p2PSA Indexes on any Grade, Gleason Grade Group 2 or Greater, or 3 or Greater Prostate Cancer and Prostate Specific Antigen below 10 ng/ml.2020

    • 著者名/発表者名
      Ito K, Yokomizo A, Tokunaga S, Arai G, Sugimoto M, Akakura K, Hasumi H, Sakai H, Ouraji A, Oki R, Kashiwagi E, Kobori Y, Hirama H, Kitoh H, Uemura H, Hakariya T, Suzuki K
    • 雑誌名

      J Urol.

      巻: 203 号: 1 ページ: 83-91

    • DOI

      10.1097/ju.0000000000000495

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Birt‐Hogg‐Dube syndrome‐associated renal cell carcinoma: Histopathological features and diagnostic conundrum2019

    • 著者名/発表者名
      Furuya M, Hasumi Y, Yao M, Nagashima Y.
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 111 号: 1 ページ: 15-22

    • DOI

      10.1111/cas.14255

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書 2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] TFE3 Xp11.2 translocation renal cell carcinoma mouse model reveals novel therapeutic targets and identifies GPNMB as a diagnostic marker for human disease.2019

    • 著者名/発表者名
      Baba M, Furuya M, Motoshima T, Lang M, Funasaki S, Ma W, Sun HW, Hasumi H, Huang Y, Kato I, Kadomatsu T, Satou Y, Morris N, Karim BO, Ileva L, Kalen JD, Wilan Krisna LA, Hasumi Y, Sugiyama A, Kurahashi R, Nishimoto K, Oyama M, Nagashima Y, Kuroda N, Araki K, Eto M, Yao M, Kamba T, Suda T, Oike Y, Schmidt LS, Linehan WM
    • 雑誌名

      Molecular Cancer Research

      巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1613-1626

    • DOI

      10.1158/1541-7786.mcr-18-1235

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Fluorescence Enhancement Effect of TiO2 Nanoparticles and Application for Photodynamic Diagnosis2019

    • 著者名/発表者名
      Kanehira Koki、Yano Yukiko、Hasumi Hisashi、Fukuhara Hideo、Inoue Keiji、Hanazaki Kazuhiro、Yao Masahiro
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 20 号: 15 ページ: 3698-3698

    • DOI

      10.3390/ijms20153698

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Early assessment with 18F-2-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography/computed tomography to predict short-term outcome in clear cell renal carcinoma treated with nivolumab2019

    • 著者名/発表者名
      Tabei T, Nakaigawa N, Kaneta T, Ikeda I, Kondo K, Makiyama K, Hasumi H, Hayashi N, Kawahara T, Izumi K, Osaka K, Muraoka K, Teranishi JI, Miyoshi Y, Yumura Y, Uemura H, Kobayashi K, Inoue T, Yao M.
    • 雑誌名

      BMC Cancer

      巻: 19 号: 1 ページ: 298-298

    • DOI

      10.1186/s12885-019-5510-y

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Pretherapeutic Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio for Docetaxel-Based Chemotherapy Is Useful for Predicting the Prognosis of Japanese Patients with Castration-Resistant Prostate Cancer2019

    • 著者名/発表者名
      Tatenuma Tomoyuki、Kawahara Takashi、Hayashi Narihiko、Hasumi Hisashi、Makiyama Kazuhide、Nakaigawa Noboru、Kishida Takeshi、Miyoshi Yasuhide、Yao Masahiro、Uemura Hiroji
    • 雑誌名

      BioMed Research International

      巻: 2019 ページ: 1-5

    • DOI

      10.1155/2019/2535270

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 遺伝性腎がんのup-to-date2019

    • 著者名/発表者名
      蓮見 壽史, 矢尾 正祐
    • 雑誌名

      腎臓内科・泌尿器科

      巻: 9 ページ: 483-490

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 唾液腺においてFLCN欠失が引き起こす代謝変化とその腫瘍化における意義2020

    • 著者名/発表者名
      蓮見壽史、磯野泰大、古屋充子、馬場理也、矢尾正祐、折舘伸彦
    • 学会等名
      第26回日本遺伝性腫瘍学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] International Session I「Treatment strategy for rare hereditary RCC」2019

    • 著者名/発表者名
      蓮見壽史
    • 学会等名
      第50回腎癌研究会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [図書] Lynch Syndrome-Associated Urological Malignancies2020

    • 著者名/発表者名
      Hisashi Hasumi, Masahiro Yao
    • 総ページ数
      5
    • 出版者
      Springer
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-12-25  

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