分子サブタイプとメタボロミクスに基づく尿路上皮癌の診断・治療標的分子の探索

• 研究課題/領域番号: 19K09724
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56030:泌尿器科学関連
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 土谷 順彦 山形大学, 医学部, 教授 (70282176)
• 研究分担者: 内藤 整 山形大学, 医学部, 講師 (00431643) ; 櫻井 俊彦 山形大学, 医学部, 助教 (60534154)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 尿路上皮癌 / メタボロミクス / 分子サブタイプ / メタボローム

研究開始時の研究の概要

これまで進行性または転移性尿路上皮癌に対して抗癌化学療法の逐次療法が行われてきたが最近、癌免疫（I-O）療法の尿路上皮癌への有効性が明らかにされた。一方、尿路上皮癌いくつかの分子サブタイプに分類され、これらと化学療法やI-O療法への反応性の間には密接な関連があることが示唆されている。本研究では、尿路上皮癌のメタボローム解析により、各分子サブタイプにおける代謝物の細胞内ダイナミクスの違いからそれぞれの特徴を明らかにすると共に、治療反応性を予測する新たなバイオマーカーや治療標的分子を探索しようとするものである。

研究成果の概要

本研究は、メタボローム解析によって尿路上皮癌の分子サブタイプにおける代謝物の細胞内ダイナミクスの特徴を明らかにすることと、治療反応性・抵抗性を予測するバイオマーカーや治療標的分子をメタボロミクスの視点から同定することを目的とした。
その結果、2つの代謝物（isopropylmalic acidとgluconic acid）によりLuminal、p53-likeBasal/squamousの3つのサブタイプが分類できることが明らかになった。特に、Gluconic acidはシスプラチン耐性株で共通した増加が認められた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今まで進行性または転移性尿路上皮癌に対して白金製剤を中心とする画一的な治療が行われてきた。最近、免疫チェックポイント阻害剤や分子標的治療の新たな治療薬に関するエビデンスが報告されたが、個別化治療のためのバイオマーカーはない。本研究では、分子サブタイプまたはシスプラチン耐性とメタボロームの関連を示したことで、従来網羅的遺伝子発現解析が必要であったサブタイプ分類を簡便に行うことを可能にし、シスプラチン耐性のバイオマーカーや治療標的分子の探索に使用できる可能性がある。