マクロファージバランスに立脚した妊娠生理現象と異常症の解明と治療

• 研究課題/領域番号: 19K09823
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 山梨大学 (2021-2022); 北里大学 (2019-2020)
• 研究代表者: 吉野 修 山梨大学, 大学院総合研究部, 准教授 (00466757)
• 研究分担者: 中島 彰俊 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (00436792)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: マクロファージ / 着床 / 子宮内膜症 / 血管新生 / IL-33 / S1P / 血管新生因子 / M1/M2型

研究開始時の研究の概要

マクロファージのサブタイプである、M1,M2Mφの生殖領域における生理的現象および、その異常状態における分布およびその作用を、ヒトおよびマウス検体を用いて検討する。そしてM2MφからM1Mφ、もしくはM1MφからM2Mφへのシフトを誘導する薬剤を用いて、M1/M2Mφバランスの是正が不妊症、流・早産、子宮内膜症の新たな治療法になり得るかを明らかにする。

研究成果の概要

生殖領域のMφの役割に関して、ジフテリアトキシン(DT)を投与することで生体内M2Mφを除去できる実験系を用い、１．胚の着床にはM2Mφが必須であり、M2MφはWNT/beta カテニンシグナル系を減少させることで向炎症状態になることを制御し、着床に寄与することを明らかにした。２．子宮内膜症では、M2Mφが血管新生を制御することで病態増悪につながることを明らかにした。マウスの結果と同様に、１，不妊女性でM1＞M2Mφバランスに偏在している症例は子宮内膜でのTNFα発現が強い、いわゆる向炎症状態となり着床不全を呈すること、また２．子宮内膜症ではM2Mφが病巣に多く存在することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、子宮内膜炎と不妊症との関係が注目されているが、その病理学的メカニズムに関しては不明な点が多い。今回抗生剤による子宮内膜炎治療が、子宮内膜におけるM1、M2マクロファージバランスを整えることで胚着床に寄与する可能性を示すことができた。また、子宮内膜症においては、M2マクロファージが病態に対して増悪因子であることを明らかにすることができた。

研究成果

• [雑誌論文] Oral Gonadotropin-Releasing Hormone Antagonist Relugolix Has the Same Effect as Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist Injections in Terms of Preparation for Transcervical Resection Myomectomy (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshino Osamu、Ito Mika、Hiraoka Takehiro、Ono Yosuke、Tanaka Kouta、Iwahata Shunsuke、Honda Masako、Furue Akiko、Nishijima Junichi、Shimoda Takahito、Iwase Haruko、Miki Akinori、Tagaya Hikaru、Hirata Shuji、Unno Nobuya
  • 雑誌名: Gynecology and Minimally Invasive Therapy 巻: 11 号: 4 ページ: 238-238
  • DOI: 10.4103/gmit.gmit_9_22
• [雑誌論文] National survey of abnormal uterine bleeding according to the FIGO classification in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitahara Yoshikazu、Hiraike Osamu、Ishikawa Hiroshi、Kugu Koji、Takai Yasushi、Yoshino Osamu、Ono Masanori、Maekawa Ryo、Ota Ikuko、Iwase Akira
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 49 号: 1 ページ: 321-330
  • DOI: 10.1111/jog.15464
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guidelines for Reproductive Medicine in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamada Mitsutoshi、Osuka Satoko、Kanasaki Haruhiko、Kawano Yasushi、Kawamura Kazuhiro、Kishi Hiroshi、Kimura Fuminori、Kuroda Shinnosuke、Kuwahara Akira、Tamura Hiroshi、Jwa Seung Chik、Baba Tsuyoshi、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Yoshino Osamu、Hirota Yasushi、Tsujimura Akira、Kuji Naoaki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Reproductive Medicine and Biology 巻: 21 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1002/rmb2.12483
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD206+?macrophage is an accelerator of endometriotic-like lesion via promoting angiogenesis in the endometriosis mouse model (2021)
  • 著者名/発表者名: Ono Yosuke、Yoshino Osamu、Hiraoka Takehiro、Sato Erina、Furue Akiko、Nawaz Allah、Hatta Hideki、Fukushi Yoshiyuki、Wada Shinichiro、Tobe Kazuyuki、Hirota Yasushi、Osuga Yutaka、Unno Nobuya、Saito Shigeru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 853-853
  • DOI: 10.1038/s41598-020-79578-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sphingosine 1-Phosphate (S1P) in the Peritoneal Fluid Skews M2 Macrophage and Contributes to the Development of Endometriosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ono Y., Kawakita T., Yoshino O., Sato E., Kano K., Ohba M., Okuno T., Ito M., Koga K., Honda M., Furue A., Hiraoka T., Wada S., Iwasa T., Yokomizo T., Aoki J., Maeda N., Unno N., Osuga Y., Hirata S.
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 9(11) 号: 11 ページ: 1519-1519
  • DOI: 10.3390/biomedicines9111519
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Guideline for Gynecological Practice in Japan: Japan Society of Obstetrics and Gynecology and Japan Association of Obstetricians and Gynecologists 2020 edition (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi R, Matsumoto K, Ishikawa T, Ishitani K, Okagaki R, Ogawa M, Oki T, Ozawa N, Kawasaki K, Kuwabara Y, Koga K, Sato Y, Takai Y, Tanaka K, Tanebe K, Terauchi M, Todo Y, Nose-Ogura S, Noda T, Baba T, Fujii E, Fujii T, Miyazaki H, Yoshino O, Yoshimura K, Maeda T, Kudo Y, Kobayashi H.
  • 雑誌名: The Journal of Obstetrics and Gynecology Research 巻: 47 号: 1 ページ: 5-25
  • DOI: 10.1111/jog.14487
  • 査読あり
• [雑誌論文] Perinatal outcomes associated with the positional relationship between the placenta and the adenomyosis lesion (2021)
  • 著者名/発表者名: Ono Yosuke、Ota Hajime、Takimoto Kanako、Tsuzuki Yoko、Nakajima Ayako、Yoshino Osamu、Unno Nobuya、Fujino Takafumi、Fukushi Yoshiyuki、Wada Shinichiro
  • 雑誌名: Journal of Gynecology Obstetrics and Human Reproduction 巻: 50 号: 7 ページ: 102114-102114
  • DOI: 10.1016/j.jogoh.2021.102114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone morphogenetic protein‐2 enhances gonadotropin‐independent follicular development via sphingosine kinase 1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito Masami、Yoshino Osamu、Ono Yosuke、Yamaki‐Ushijima Akemi、Tanaka Tomoko、Shima Tomoko、Orisaka Makoto、Iwase Akira、Nakashima Akitoshi、Saito Shigeru
  • 雑誌名: American Journal of Reproductive Immunology 巻: 85 号: 5
  • DOI: 10.1111/aji.13374
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD206+ M2-like Macrophages are Essential for Successful Implantation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ono Y, Yoshino O, Ushijima A, Hiraoka T, Fukui Y, Nawaz A, Hirota Y, Wada S, Tobe K, Nakashima A, Osuga Y and Saito S.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 11 ページ: 557184-557184
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.557184
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Relaxin-2 may suppress endometriosis by reducing fibrosis, scar formation, and inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshino Osamu、Ono Yosuke、Honda Masako、Hattori Kyoko、Sato Erina、Hiraoka Takehiro、Ito Masami、Kobayashi Mutsumi、Arai Kenta、Katayama Hidekazu、Tsuchida Hiroyoshi、Yamada-Nomoto Kaori、Iwahata Shunsuke、Fukushi Yoshiyuki、Wada Shinichiro、Iwase Haruko、Koga Kaori、Osuga Yutaka、Iwaoka Michio、Unno Nobuya
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 8 号: 11 ページ: 1
  • DOI: 10.3390/biomedicines8110467
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of autophagy in theca cells induces CYP17A1 and PAI-1 expression via ROS/p38 and JNK signalling during the development of polycystic ovary syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Mutsumi、Yoshino Osamu、Nakashima Akitoshi、Ito Masami、Nishio Kazuyuki、Ono Yosuke、Kusabiraki Tae、Kunitomi Chisato、Takahashi Nozomi、Harada Miyuki、Hattori Katsushige、Orisaka Makoto、Osuga Yutaka、Saito Shigeru
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Endocrinology 巻: 15 ページ: 110792-110792
  • DOI: 10.1016/j.mce.2020.110792
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential roles of uterine epithelial and stromal STAT3 coordinate uterine receptivity and embryo attachment (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka Takehiro、Hirota Yasushi、Fukui Yamato、Gebril Mona、Kaku Tetsuaki、Aikawa Shizu、Hirata Tomoyuki、Akaeda Shun、Matsuo Mitsunori、Haraguchi Hirofumi、Saito-Kanatani Mayuko、Shimizu-Hirota Ryoko、Takeda Norihiko、Yoshino Osamu、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 15523-15523
  • DOI: 10.1038/s41598-020-72640-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Uterine CD11c+ cells induce the development of paternal antigen-specific Tregs via seminal plasma priming (2020)
  • 著者名/発表者名: Shima Tomoko、Nakashima Akitoshi、Yasuda Ippei、Ushijima Akemi、Inada Kumiko、Tsuda Sayaka、Yoshino Osamu、Tomura Michio、Saito Shigeru
  • 雑誌名: Journal of Reproductive Immunology 巻: - ページ: 103165-103165
  • DOI: 10.1016/j.jri.2020.103165
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sphingosine 1 Phosphate (S1P) Increased IL-6 Expression and Cell Growth in Endometriotic Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshino O, Yamada-Nomoto K, Kano K, Ono Y, Kobayashi M, Ito M, Yoneda S, Nakashima A, Shima T, Onda T, Osuga Y, Aoki J, Saito S.
  • 雑誌名: Reprod Sci. 巻: 1933719119828112 号: 11 ページ: 1460-1467
  • DOI: 10.1177/1933719119828112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Brain-derived Neurotrophic Factor Levels Mirror Bone Mineral Density in Amenorrheic and Eumenorrheic Athletes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nose S, Yoshino O, Nomoto K, Harada M, Dohi M, Kawahara T, Osuga Y, Fujii T, Saito S.
  • 雑誌名: Int J Sports Med. 巻: 40(4) 号: 04 ページ: 276-282
  • DOI: 10.1055/a-0835-6119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk factors of stress fractures due to the female athlete triad: Differences in teens and twenties. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nose-Ogura S, Yoshino O, Dohi M, Kigawa M, Harada M, Hiraike O, Onda T, Osuga Y, Fujii T, Saito S.
  • 雑誌名: Scand J Med Sci Sports. 巻: 29(10): 号: 10 ページ: 1501-1510
  • DOI: 10.1111/sms.13464
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endometriosis Triggers Excessive Activation of Primordial Follicles via PI3K-PTEN-Akt-Foxo3 Pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Arisa、Koga Kaori、Satake Erina、Makabe Tomoko、Taguchi Ayumi、Miyashita Mariko、Takamura Masashi、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Yoshino Osamu、Wada-Hiraike Osamu、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 104 号: 11 ページ: 5547-5554
  • DOI: 10.1210/jc.2019-00281
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of Nerve Injury-Induced Protein1 (Ninj1) in Endometriosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyashita Mariko、Koga Kaori、Takeuchi Arisa、Makabe Tomoko、Taguchi Ayumi、Urata Yoko、Izumi Gentaro、Takamura Masashi、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Wada-Hiraike Osamu、Yoshino Osamu、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Reproductive Sciences 巻: in press 号: 8 ページ: 368-375
  • DOI: 10.1177/1933719118806395
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 子宮内膜症性嚢胞の鑑別におけるMRI IDEAL IQの有用性についての検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 古江 明子, 平岡 毅大, 本田 雅子, 岩端 俊輔, 吉野 修, 岩瀬 春子, 海野 信也
  • 学会等名: 日本産科婦人科学会学術集会
• [学会発表] RAMP1受容体シグナルによる子宮内膜症進展制御機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 本田 雅子, 伊藤 義也, 服部 響子, 関口 和企, 吉野 修, 岩瀬 春子, 海野 信也
  • 学会等名: 日本産科婦人科学会学術集会
• [学会発表] 生殖内分泌学 基礎から臨床へ (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉野 修
  • 学会等名: 関東連合産科婦人科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 日本人月経困難症患者を対象としたQOL・労働生産性に関するePRO研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉野 修, 高橋 法子, 鈴鴨 よしみ
  • 学会等名: 日本女性医学学会
• [学会発表] From where the inflammation comes? (2019)
  • 著者名/発表者名: O. Yoshino, Y. Ono, N. Unno, T. Onda, Y Osuga and S. Saito
  • 学会等名: ISIR meeting 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The involvement of Damage-associated molecular patterns (DAMPs) and macrophages in the etiology of endometriosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Osamu Yoshino, Yosuke Ono, Nobuya Unno, Onda Takashi, Shigeru Saito and Yutaka Osuga
  • 学会等名: ASRI meeting
  • 国際学会 / 招待講演