歯周病と口腔内細菌叢に着目した非アルコール性脂肪性肝炎-肝がん発症予防法の確立

• 研究課題/領域番号: 19K10454
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57080:社会系歯学関連
• 研究機関: 神奈川歯科大学
• 研究代表者: 三辺 正人 神奈川歯科大学, その他部局等, 特任教授 (60148004)
• 研究分担者: 両角 俊哉 神奈川歯科大学, 大学院歯学研究科, 准教授 (20444151) ; 中島 淳 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30326037) ; 結束 貴臣 横浜市立大学, 附属病院, 講師 (30738620) ; 宮内 睦美 広島大学, 医系科学研究科(歯), 教授 (50169265) ; 山本 裕子 神奈川歯科大学短期大学部, その他部局等, 准教授 (60756568) ; 鎌田 要平 神奈川歯科大学, 大学院歯学研究科, 助教 (80385070)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 非アルコール性脂肪性肝炎 / 非アルコール性脂肪性肝炎由来肝がん / 歯周病 / 歯周病原細菌 / 腸内細菌叢 / 唾液 / IgA / 口腔内細菌叢 / 唾液中IgA分泌速度 / 肝がん / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / Porphyromonas gingivalis / 腸内細菌

研究開始時の研究の概要

1．非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）由来肝がんを発症した患者の歯周病の病態を解明する 2019年・2020年
2．NASH由来肝がんを発症した患者におけPorphyromonas gingivalis(P.g.)感染との関係を解明する 2019年・2020年
3．NASH患者の肝臓の病態と口腔内細菌叢・腸内細菌叢の関係を検討する 2021年

研究実績の概要

今年度は昨年度に引き続き、横浜市立大学口腔外科にて、NASH（非アルコール脂肪性肝炎）とNASH由来肝がんの被験者の歯周病に関するデータと内科的データ、腸内細菌と口腔内細菌に関するデータサンプリングを行った。NASH患者60名、NASH由来肝がん患者25名でサンプリングは終了とした。
データ解析を行ったところ、2群の歯周病態は同程度であったが、NASH由来肝がん群における唾液中P. gingivalisとF. nucleatumの比率は高く、それらに交叉する血清抗体価も高値であった。NASH群と比較して、NASH由来肝がん群の唾液中IgA濃度と分泌速度は低値であった。また，唾液中F. nucleatum比率と唾液中IgA分泌速度は負の相関を示した。F. nucleatumは，Prevotella属同様グラム陰性の歯周病原細菌であり、唾液中IgAがその割合を制御している可能性がある。したがって、NASH由来肝がん群における唾液中F. nucleatum比率の高値と唾液中IgA分泌速度の低値は関連していたと考えられる。すなわち、NASH由来肝がん群では唾液中IgA分泌速度が低下したことにより歯周病原細菌であるF. nucleatumが口腔内で増加し、そのことがNASHから肝細胞がんへの進行の一つの因子であったかもしれない。以上のことから、口腔内のP. gingivalisとF. nucleatumがNASHからNASH由来肝がんへの進行に関与していることが示唆された。とりわけ，F. nucleatumは唾液中IgA分泌速度と関連している可能性があることが判明した。ここまでの解析結果をまとめ、歯周病学会で発表を行い、英語論文を執筆し出版された。
今後は被験者の腸内細菌の状態と歯周病や唾液中IgAレベルに関する解析を進める予定である。

現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

昨年度までにサンプリングを終了し、腸内細菌叢と歯周病の関連までデータ解析を行う予定であったが、新型コロナウイルス感染拡大に伴い、横浜市立大学口腔外科外来でのサンプリングを行うことが不可能な時期が続いたため。また、NASH由来肝がんの被験者に該当する患者が少なく、サンプリングが難航したため。

今後の研究の推進方策

今後は被験者の腸内細菌の状態と歯周病や唾液中IgAレベルに関する解析を進める予定である。8月中に結果を考察し、今年度中に英語論文にまとめて投稿する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Association between Non-Alcoholic Steatohepatitis-Related Hepatocellular Carcinoma and Periodontopathic Bacteria: A Cross-Sectional Pilot Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Takuma Ryo、Morozumi Toshiya、Yamamoto Yuko、Kobayashi Takashi、Matsui Takaaki、Yoneda Masato、Kessoku Takaomi、Nogami Asako、Tamura Muneaki、Kamata Yohei、Sugihara Shuntaro、Nomura Yoshiaki、To Masahiro、Minabe Masato、Mitsudo Kenji、Nakajima Atsushi、Komaki Motohiro
  • 雑誌名: Applied Sciences 巻: 13 号: 6 ページ: 3893-3893
  • DOI: 10.3390/app13063893
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 医科歯科チーム医療による歯周病糖尿病合併患者の連携診療の必要性． (2022)
  • 著者名/発表者名: 平田貴久, 両角俊哉, 栗林伸一, 三邉正人
  • 雑誌名: 日本口腔検査学会雑誌 巻: 14(1) ページ: 3-8
• [雑誌論文] 循環器疾患患者におけるプロービング時の出血の有無と全身的因子の関連の検討． (2021)
  • 著者名/発表者名: 青山典生，呉 圭哲，藤井利哉，喜田さゆり，髙瀬雅大，杉原俊太郎，門田大地，三邉正人
  • 雑誌名: 日本歯科保存学雑誌 巻: 64(2) ページ: 163-170
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estimation of the Periodontal Inflamed Surface Area by Simple Oral Examination (2021)
  • 著者名/発表者名: Nomura Y, Morozumi T*, Numabe Y, Ogata Y, Nakayama Y, Sugaya T, Nakamura T, Sato S, Takashiba S, Sekino S, Yoshinari N, Hanada N, Sugano N, Fukuda M, Minabe M, Umeda M, Tabeta K, Takahashi K, Noguchi K, Kobayashi H, Takai H, Nishimura F, Suzuki F, Kakuta E, Yoshimura A, Saito A, Nakagawa T
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 10 号: 4 ページ: 723-723
  • DOI: 10.3390/jcm10040723
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prospective Longitudinal Changes in the Periodontal Inflamed Surface Area Following Active Periodontal Treatment for Chronic Periodontitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Nomura Y, Morozumi T*, Saito A, Yoshimura A, Kakuta E, Suzuki F, Nishimura F, Takai H, Kobayashi H, Noguchi K, Takahashi K, Tabeta K, Umeda M, Minabe M, Fukuda M, Sugano N, Hanada N, Yoshinari N, Sekino S, Takashiba S, Sato S, Nakamura T, Sugaya T, Nakayama Y, Ogata Y, Numabe Y, Nakagawa T
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 10 号: 6 ページ: 1165-1165
  • DOI: 10.3390/jcm10061165
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of Periodontal Disease on Diabetic Retinopathy in Type 2 Diabetic Patients: A Cross-Sectional Pilot Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Yuko、Morozumi Toshiya、Hirata Takahisa、Takahashi Toru、Fuchida Shinya、Toyoda Masami、Nakajima Shigeru、Minabe Masato
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 9 号: 10 ページ: 3234-3234
  • DOI: 10.3390/jcm9103234
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Optimal Examination Sites for Periodontal Disease Evaluation: Applying the Item Response Theory Graded Response Model (2020)
  • 著者名/発表者名: Nomura Y, Morozumi T*, Fukuda M, Hanada N, Kakuta E, Kobayashi H, Minabe M, Nakamura T, Nakayama Y, Nishimura F, Noguchi K, Numabe Y, Ogata Y, Saito A, Sato S, Sekino S, Sugano N, Sugaya T, Suzuki F, Takahashi K, Takai H, Takashiba S, Umeda M, Yoshie H, Yoshimura A, Yoshinari N, Nakagawa T
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 9 号: 11 ページ: 3754-3754
  • DOI: 10.3390/jcm9113754
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety of PERIOdontal treatment versus usual care for Nonalcoholic liver disease: protocol of the PERION multicenter, two-arm, open-label, randomized trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamata Yohei、Kessoku Takaomi、Shimizu Tomoko、Kobayashi Takashi、Kurihashi Takeo、Sato Satsuki、Kuraji Syotaro、Aoyama Norio、Iwasaki Tomoyuki、Takashiba Shogo、Hamada Nobushiro、Kodama Toshiro、Tamura Toshiyuki、Ino Satoshi、Higurashi Takuma、Taguri Masataka、Yamanaka Takeharu、Yoneda Masato、Minabe Masato
  • 雑誌名: Trials 巻: 21 号: 1 ページ: 291-291
  • DOI: 10.1186/s13063-020-4201-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Increased Heart Failure Prevalence in Patients with a High Antibody Level Against Periodontal Pathogen (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoyama N, Kure K, Minabe M, Izumi Y.
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 60 号: 5 ページ: 1142-1146
  • DOI: 10.1536/ihj.19-010
  • NAID: 130007718936
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2019-09-27
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of Urinary Albumin Excretion With Periodontal Parameters in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: A Cross-Sectional Study (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Yamamoto T, Kuribayashi N, Okuguchi F, Isotani H, Iwamoto M, Sugimoto H, Nakagawa O, Suzuki D, Abe K, Watanabe N, Minabe M, Fuchida S, Yokoyama H.
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 11(2) 号: 2 ページ: 121-128
  • DOI: 10.1007/s13340-019-00413-w
  • NAID: 40022198981
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biological responses following one‐stage full‐mouth scaling and root planing with and without azithromycin: Multicenter randomized trial (2019)
  • 著者名/発表者名: Yashima Akihiro、Morozumi Toshiya、Yoshie Hiromasa、Hokari Takahiro、Izumi Yuichi、Akizuki Tatsuya、Mizutani Koji、Takamatsu Hideyuki、Minabe Masato、Miyauchi Satomi、Yoshino Toshiaki、Tanaka Maki、Tanaka Yoshie、Gomi Kazuhiro
  • 雑誌名: Journal of Periodontal Research 巻: 54 号: 6 ページ: 709-719
  • DOI: 10.1111/jre.12680
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibitory Effects of Azithromycin on the Adherence Ability of Porphyromonas Gingivalis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kan P, Sasaki H, Inaba K, Watanabe K, Hamada N, Minabe M.
  • 雑誌名: Journal of Periodontology 巻: 90(8) 号: 8 ページ: 903-910
  • DOI: 10.1002/jper.18-0559
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎由来幹細胞がんにおける歯周病の関与 (2022)
  • 著者名/発表者名: 琢磨遼, 両角俊哉, 松井嵩昌, 山本裕子, 結束貴臣, 米田正人, 野上麻子, 小林貴, 杉原俊太郎, 鎌田要平, 田村宗明, 光藤健司, 中島淳, 三邉正人, 小牧基浩
  • 学会等名: 歯周病の関与：第65回秋季日本歯周病学会学術大会
• [学会発表] 医科歯科連携による歯周病と糖尿病のスクリーニング検査及びその有用性の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 平田貴久, 両角俊哉, 杉原俊太郎, 門田大地，青木一孝,三邉正人
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 歯周炎症面積と歯数および肥満の関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 青山典生，藤井利哉，喜田さゆり，谷口健太郎，野澤一郎太，藤原基，岩根泰蔵，玉置勝司，三邉正人
  • 学会等名: 第64回春季日本歯周病学会学術大会
• [学会発表] 歯周病評価における最適検査部位の選定 ―項目反応理論 Graded response modelの応用― (2021)
  • 著者名/発表者名: 両角俊哉, 野村義明, 福田光男, 花田信弘, 角田衣理加, 小林宏明, 三邉正人, 中村利明, 中 山洋平, 西村英紀, 野口和行, 沼部幸博, 小方頼昌, 齋藤 淳, 佐藤 聡, 関野 諭, 菅野直之, 菅谷 勉, 鈴木史彦, 多部田康一, 高橋慶壮, 高井英樹, 高柴正悟, 梅田 誠, 吉江弘正, 吉村 篤利, 吉成伸夫, 中川種昭
  • 学会等名: 第64回春季日本歯周病学会学術大会
• [学会発表] 歯周病のポケット選定における代表歯・部位の選定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 両角俊哉, 高柴正悟, 三邉正人, 野村義明, 福田光男, 花田信弘, 角田衣理加, 小林宏明,中 村利明, 中山洋平, 西村英紀, 野口和行, 沼部幸博, 小方頼昌, 齋藤 淳, 佐藤 聡, 関野 諭, 菅野直之, 菅谷 勉, 鈴木史彦, 多部田康一, 高橋慶壮, 高井英樹,梅田 誠, 吉江弘正, 吉村 篤利, 吉成伸夫, 中川種昭
  • 学会等名: 第14回日本口腔検査学会総会・学術大会
• [学会発表] PISAを用いた全身疾患リスク評価の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤井利哉, 青山典生, 谷口健太郎, 喜田さゆり, 張宇安, 矢田朋美, 野澤一郎太, 玉置勝司, 三邉正人
  • 学会等名: 第64回秋季日本歯周病学会学術大会
• [学会発表] Associations among periodontal status， oral frailty and general condition． (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoyama N，Fujii T，Fujiwara M，Tamaki K，Minabe M
  • 学会等名: 13th Asian Pacific Society of Periodontology Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Increased level of periodontal inflamed surface area in obese Japanese population. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoyama N，Fujii T，Fujiwara M，Haruta M，Takuma R，Kida S，Tamaki K，Minabe M
  • 学会等名: The American Academy of Periodontology 105th annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Association between periodontitis and hypertension in the member of the Japan Maritime Self-Defense Forces． (2019)
  • 著者名/発表者名: Takase M，Aoyama N，Ebisawa N，Kato H，Minabe M
  • 学会等名: The American Academy of Periodontology 105th annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 神奈川歯科大学附属病院医科歯科連携センターにおける口腔と全身疾患発症予防を目指した各種検査の概要 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三辺正人，青山典生，藤井利哉，山本裕子，春田真穂，岩根泰蔵，玉置勝司
  • 学会等名: 第19回日本抗加齢医学会総会