研究課題/領域番号 |
19K11716
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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研究機関 | 新潟大学 |
研究代表者 |
牛木 隆志 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (80579152)
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研究分担者 |
平位 秀世 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (50315933)
増子 正義 新潟大学, 医歯学総合病院, 准教授 (70397115)
中川 嘉 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (80361351)
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研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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キーワード | SOCS3 / granulopoiesis / high fat diet / inflammation / 慢性炎症 / 高脂肪 / 顆粒球造血 / マクロファージ |
研究開始時の研究の概要 |
細胞のメタボリズムや炎症をはじめとした様々なストレス応答が造血幹細胞自体の分化制御や機能変容に影響を与えることが大きなトピックスとなりつつある。SOCS3 KOマウスでは高脂肪食の負荷で脂肪肝や体重増加なしにmyeloidの増加を認めており、高脂肪食が造血幹細胞に与える影響を詳細に解析することが可能であるため、本マウスを用いることでメタボリックシンドロームの治療に影響を与え得る知見を得る。
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研究実績の概要 |
SOCS3ノックアウトマウスへ高脂肪食負荷を行うと、脂肪肝の形成なしに肝臓への好中球、単球、マクロファージの浸潤による局所炎症を契機として、顆粒球増多による全身炎症を誘発することを見出している。 これまで顆粒球増多の原因について検討を行っているが、まず肝臓の脂肪酸代謝について検討したが飽和脂肪酸 /不飽和脂肪酸バランスはわずかに変化しているものの致死的炎症を来すほどのものではなかった。そこで腸内細菌叢に着目したところ16S rRNAシーケンスで腸内細菌叢の変化を認め、4種抗生剤投与(ABPC+FRM+VCM+MNZ)により顆粒球増多はキャンセルされた。この造血機構を解明するために、骨髄における造血幹細胞やmyeloid progenitor cellについて解析を行った。結果、炎症発症初期ではLSKにおいては高脂肪食ではSOCS3ノックアウトマウスにおいて高脂肪食負荷を行うとLSK、CD34-LSK、CMPおよびGMPの増加を認めたが、これらの所見は腸管滅菌により消失した。 さらに腸管壁に存在している免疫細胞の関与を検討した。SOCS3はTh17細胞の分化、増殖に関わることが知られることから、Th17細胞を十二指腸において検討した。結果、炎症発症初期にIL-17A, IL-21, IL-22, CCR6の発現をqPCR法にて検討したが、SOCS3ノックアウト群および高脂肪食負荷SOCS3ノックアウト群ではコントロール群と有意差を認めなかった。結腸においても同様に検討したが、Th17関連遺伝子は増幅できず、存在しても極めて微少な細胞群であると推測された。これらの結果から炎症の原因はSOCS3ノックアウトおよび高脂肪食負荷による腸内細菌叢の異常が顆粒球増多に最も影響したと考えられた。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
十分な成果が得られているとともにその結果の一部がすでに国際誌に受理されているため。
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今後の研究の推進方策 |
これまでの成果からSOCS3KOマウスはメタボリックストレス由来の微小炎症を加速し得ることを明らかとしている。現在、SOCS3KO血球のメタボリックストレス応答性についてさらに詳細に検討中である。
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