研究課題
基盤研究(C)
プリン体代謝は痛風、あるいは血清尿酸値との関連で語られることが多いが、プリン体代謝自体による生体への影響、特に生活習慣病(インスリン抵抗性)への影響は十分検討されていない。そこで、プリン体の摂取、特に過剰な摂取によってもたらされた代謝変化および代謝産物が、キサンチンオキシダーゼ(XOR)を介し、高尿酸血症と独立して臓器障害をもたらすかを検討する。
血漿XOR活性抑制のためのXOワクチンは、大阪大学医学系研究科の中神啓徳教授によってデザインされた。本システムでは細胞膜上および血漿中のXORのみが攻撃され、実際血漿中のXORの低下が得られており、マクロファージXORKOマウスの血漿中XOR活性とほぼ同様のレベルまで低下させた。XORワクチンを投与したマウスでは、コントロールワクチンを投与したマウスと比較すると肝臓での脂肪蓄積が低下し、内臓脂肪重量や褐色細胞重量の低下がみられ、炎症が抑制された。すなわち、細胞外におけるXORの量の低下によって、代謝異常が是正されることが示された。
組織特異的XORKOマウスでの検討と比較すると、マクロファージXOR欠損の場合と臨床像としては似通っており、NASHにおける炎症の病態はマクロファージの細胞表面にXORの作用が関与していることが示唆された。本研究成果を発表することにより、ワクチンを用いた生活習慣病治療、血管障害の治療が可能となる端緒となることが期待される。
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