| 研究課題/領域番号 |
19K12806
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分90120:生体材料学関連
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| 研究機関 | 大阪公立大学 (2022-2023)
大阪府立大学 (2019-2021) |
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研究代表者 |
小山 義之 大阪公立大学, 大学院獣医学研究科, 客員研究員 (00162090)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | ガン免疫治療 / 細胞外小胞 / ESAT-6 / VA-RNA / インターフェロン / 微生物抗原 / 免疫治療 / 抗腫瘍免疫 / 樹状細胞 / 抗体産生 / エクソソーム / EV / 人工ネオアンティジェン / 結核菌抗原 / 人工ネオエピトープ / 疑似感染状態 / 抗腫瘍免疫治療 / 結核菌 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
結核菌抗原などの抗原性の高い微生物抗原の遺伝子により培養細胞をトランスフォームして擬似感染状態を作成し、微生物抗原エピトープを「人工ネオエピトープ」として提示したエクソソームを調製する条件を確立する。
得られた人工ネオエピトープ提示エクソソームを培養樹状細胞に加え、その活性化機能を評価する。
効率よく樹状細胞を活性化したエクソソームを担癌マウスに投与し、その抗腫瘍効果を調べる。また、エクソソームで活性化した培養樹状細胞を投与することによる抗腫瘍効果も調べ、免疫応答のメカニズムを詳しく検討する。そして、安全性、安定性などを総合的に評価してヒト臨床研究に向けての準備を行う。
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| 研究実績の概要 |
近年がん免疫治療への期待が高まっている。しかし腫瘍抗原は一般に免疫原性が低く、抗腫瘍細胞性免疫が成立しづらいため、免疫治療の効果は得られにくい。
我々は、微生物感染における免疫活性化を模倣し、結核菌の強い抗原、ESAT-6の遺伝子を腫瘍に導入し、免疫を活性化させることを試みた。ESAT-6の遺伝子の導入は、高い効率で抗腫瘍細胞性免疫を誘導し、顕著な抗腫瘍効果を示した。さらにESAT-6抗原を含む細胞外小胞（EVs）を調製し、これが樹状細胞を成熟・活性化させる機能を持つこと、また、担癌マウスに投与すると高い抗腫瘍効果を導くことを確認し報告した。
より安全な治療法として、EVsそのものではなく、ESAT-6含有EVsで活性化した培養樹状細胞のみを投与する方法を試みたところ、担癌マウスにおいて著しい治癒効果が得られることを確認した。
微生物が免疫を活性化するもう一つの機構として、細胞のウイルスセンサーが微生物の共通要素を検出して活性化し、I型インターフェロン（IFN）の分泌を誘導するメカニズムがある。アデノウイルス由来の低分子核酸、「VA-RNA I」はウイルスRNAセンサーであるRIG-Iに結合してIFNの分泌を強く導く。そこで、VA-RNA Iの遺伝子を含んだプラスミドDNAを調製し、培養細胞に導入したところ、有意なIFNの分泌を認めた。同プラスミドDNAを導入した細胞が分泌するEVsはVA-RNA Iを内包すると期待される。そこで種々の培養細胞からVA-RNA I 内包EVsを調製し、担癌モデルマウスに投与したところ顕著な抗腫瘍効果が認められた。
以上の結果から、このような微生物由来成分を含んだ免疫活性化EVsが抗腫瘍免疫治療の新しい戦略として有用であることが示唆された。
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