天然・人工ダフナン／チグリアン類の網羅的全合成法の開発と新機能分子の創製

• 研究課題/領域番号: 19K15554
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分33020:有機合成化学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 長友 優典 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 講師 (70634161)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 全合成 / 天然有機化合物 / 中分子 / テルペノイド / ラジカル反応 / 高酸化度天然物 / 統一的合成戦略 / リード化合物

研究開始時の研究の概要

ダフナン・チグリアンジテルペン類(分子量分布: 350-900)は, 単離総数400を超す巨大天然物群である. これらの天然物は, 置換基パターンによって多岐に渡る重要な生物活性を発現することが知られており, 新薬創製に繋がる大きな可能性を秘めた化合物である. 近年, 分子量400-4,000の中分子天然物が低分子・バイオ医薬の優位点を併せ持つポストバイオ医薬として注目を集めているが, 上記高酸化度中分子ジテルペンを医薬品開発のリード化合物として活用する事は, やはりその化学構造の複雑さから極めて困難な課題である.
ゆえに, 本若手研究ではこの社会的要請の高い問題の解決に挑む.

研究成果の概要

ダフナン・チグリアン・ラムノフォランジテルペン類は、置換基パターンによって多岐に渡る重要な生物活性を発現することが知られており、新薬創製に繋がる大きな可能性を秘めた化合物である。しかし上記の高酸化度中分子ジテルペンを新薬のリード化合物として活用する事は、その化学構造の複雑さから極めて困難な課題である。本研究ではこの社会的要請の高い問題の解決に挑戦した。その結果、共通炭素骨格を備えた3環性合成中間体の構築法を確立し、共通中間体をから、3種類の天然物、レジニフェラトキシン、プロストラチン、クロトホルボロンの全合成を、いずれも原料から20工程以内で達成した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本成果は、生物資源からの単離利用が限定的であったこれら天然物群の量的供給を可能にするものであり、多様な類縁体合成を基盤とした創薬研究の発展に寄与することが期待される。すなわち、ここで確立された独創的な合成戦略と保護基戦略は、天然および人工のラムノフォラン、チグリン、ダフナンジテルペノイドの多様な全合成を加速させ、それらの様々な生物学的機能の詳細な調査と治療活性の向上につながる。

研究成果

• [雑誌論文] Convergent Assembly of Highly Oxygenated Natural Products Enabled by Intermolecular Radical Reactions (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagatomo Masanori、Inoue Masayuki
  • 雑誌名: Accounts of Chemical Research 巻: 54 号: 3 ページ: 595-604
  • DOI: 10.1021/acs.accounts.0c00792
  • 査読あり
• [雑誌論文] Et3B/Et2AlCl/O2‐Mediated Radical Coupling Reaction between α‐Alkoxyacyl Tellurides and 2‐Hydroxybenzaldehyde Derivatives (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagatomo Masanori、Zhang Keshu、Fujino Haruka、Inoue Masayuki
  • 雑誌名: Chemistry - An Asian Journal 巻: 15 号: 22 ページ: 3820-3824
  • DOI: 10.1002/asia.202001090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of Diospyrodin and Its Three Diastereomers (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Takumi、Nagatomo Masanori、Inoue Masayuki
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 22 号: 16 ページ: 6468-6472
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02280
  • 査読あり
• [雑誌論文] Convergent Total Synthesis of Hikizimycin Enabled by Intermolecular Radical Addition to Aldehyde (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujino Haruka、Fukuda Takumi、Nagatomo Masanori、Inoue Masayuki
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 142 号: 30 ページ: 13227-13234
  • DOI: 10.1021/jacs.0c06354
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preparation of 1H-Indazole-3-carbonitrile (2020)
  • 著者名/発表者名: Submitted by Y. Chen, Q. Chen, L. Tan, L. Chen, X. Wang, Checked by Y. Komori, M. Nagatomo, M. Inoue
  • 雑誌名: Organic Syntheses 巻: 97 ページ: 314-326
  • DOI: 10.15227/orgsyn.097.0314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preparation of (-)-Levoglucosenone from Cellulose Using Sulfuric Acid in Polyethylene Glycol (2020)
  • 著者名/発表者名: Submitted by J. Klepp, W. Dillon, Y. Lin, P. Feng, B. W. Greatrex, Checked by Y. Imamura, M. Nagatomo, M. Inoue
  • 雑誌名: Organic Syntheses 巻: 97 ページ: 38-53
  • DOI: 10.15227/orgsyn.097.0038
• [雑誌論文] Total Synthesis of 1‐Hydroxytaxinine (2019)
  • 著者名/発表者名: Imamura Yusuke、Yoshioka Shun、Nagatomo Masanori、Inoue Masayuki
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: 58 号: 35 ページ: 12159-12163
  • DOI: 10.1002/anie.201906872
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of 5-epi-Eudesm-4(15)-ene-1β,6β-diol via Decarbonylative Radical Coupling Reaction (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuwana Daiki、Nagatomo Masanori、Inoue Masayuki
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 21 号: 18 ページ: 7619-7623
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02895
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nickel-Catalyzed Cross-Coupling of 2-Methoxynaphthalene with Methyl 4-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)benzoate (2019)
  • 著者名/発表者名: Submitted by Y. Kawashima, T. Furukawa, N. Chatani, M. Tobisu, Checked by T. Fukuda, M. Nagatomo, M. Inoue
  • 雑誌名: Organic Syntheses 巻: 96 ページ: 36-52
  • DOI: 10.15227/orgsyn.096.0036
  • 査読あり
• [学会発表] クロトホルボロン、ランドインAおよびプロストラチンの全合成 (2021)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬哲、渡邉歩、長友優典、井上将行
  • 学会等名: 日本薬学会 第141年会
• [学会発表] TiO2を用いた脱炭酸型ラジカルカップリング反応の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 桑名大輝、長友優典、井上将行
  • 学会等名: 日本薬学会 第141年会
• [学会発表] レジニフェラトキシンの第二世代全合成 (2021)
  • 著者名/発表者名: 彦根悠人、加藤雄大、長友優典、井上将行
  • 学会等名: 日本薬学会 第141年会
• [学会発表] ヒキジマイシンの収束的全合成 (2020)
  • 著者名/発表者名: 福田卓海、藤野遥、長友優典、井上将行
  • 学会等名: 第18回次世代を担う有機化学シンポジウム
• [学会発表] ヒキジマイシンの収束的全合成 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤野遥、福田卓海、長友優典、井上将行
  • 学会等名: 第62回天然有機化合物討論会
• [学会発表] レジニフェラトキシンの第二世代合成 (2020)
  • 著者名/発表者名: 彦根悠人、加藤雄大、長友優典、井上将行
  • 学会等名: 第49回複素環化学討論会
• [学会発表] Convergent Total Synthesis Highly Oxygenated Nucleoside Antibiotics (2020)
  • 著者名/発表者名: Masanori Nagatomo, Haruka Fujino, Masayuki Inoue
  • 学会等名: 新学術領域中分子とりまとめシンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] プロストラチンの不斉全合成 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長友優典、井上将行
  • 学会等名: 新学術領域中分子最終研究成果報告会
  • 招待講演
• [学会発表] タキソールの合成研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇央、的場博亮、長友優典、井上将行
  • 学会等名: 日本薬学会 第140年会
• [学会発表] レジニフェラトキシンの合成研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邉歩、廣瀬哲、長友優典、井上将行
  • 学会等名: 日本薬学会 第140年会
• [学会発表] 1-ヒドロキシタキシニンの全合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長友優典、井上将行
  • 学会等名: 第9回有機分子構築法夏の勉強会
  • 招待講演
• [学会発表] α-アルコキシアシルテルリドを用いたアルデヒドへの分子間付加反応の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 張可樹、藤野遥、長友優典、井上将行
  • 学会等名: 第77回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
• [学会発表] Study toward Unified Total Synthesis of Tigliane and Daphnane Diterpenes (2019)
  • 著者名/発表者名: Akira Hirose, Kohei Ogino, Masanori Nagatomo, Masayuki Inoue
  • 学会等名: The 1st International Symposium on Hybrid Catalysis for Enabling Molecular Synthesis on Demand
• [学会発表] α-アルコキシ炭素ラジカル戦略による高酸化度天然物の全合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長友優典、井上将行
  • 学会等名: 新学術領域中分子第8回研究成果報告会
  • 招待講演
• [学会発表] Total Synthesis of Diospyrodin (2019)
  • 著者名/発表者名: Takumi Fukuda, Masanori Nagatomo, Masayuki Inoue
  • 学会等名: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
• [学会発表] Installation of O‐Heterocycles to N‐Heteroarenes via Et3B/O2‐mediated Radical Reaction of α-Alkoxy and α-Alkoxyacyl Tellurides (2019)
  • 著者名/発表者名: Daiki Kuwana, Benjamin Ovadia, Daigo Kamimura, Masanori Nagatomo, Masayuki Inoue
  • 学会等名: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
• [学会発表] Synthetic Study of TPI 287 (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Watanabe, Hiroaki Matoba, Masanori Nagatomo, Masayuki Inoue
  • 学会等名: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
• [備考] 第10回ケムステVシンポ「天然物フィロソフィ」
  • URL: https://www.youtube.com/watch?v=QxyvNDHYMOw
• [備考] 核酸系抗生物質ヒキジマイシンの収束的全合成に成功 強力な生物活性を有する複雑な天然物の完全化学合成
  • URL: https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/articles/z0508_00058.html
• [備考] 東京大学大学院薬学系研究科天然物合成化学教室ホームページ（日本語）
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~inoue/index.html
• [備考] 東京大学大学院薬学系研究科天然物合成化学教室ホームページ（英語）
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~inoue/e_index.html
• [備考] がん細胞毒性を有する1-ヒドロキシタキシニンの全合成に成功
  • URL: https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/articles/z0508_00139.html
• [備考] がん細胞毒性を有する複雑天然物1-ヒドロキシタキシニンの全合成に成功
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/topics.html?page=2&key=1561096549
• [備考] 1-ヒドロキシタキシニンの不斉全合成
  • URL: https://www.chem-station.com/blog/2019/08/1-hydroxytaxinine.html
• [備考] 長友 優典講師がMSD生命科学財団Chemist Award BCA 2019を受賞
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/topics.html?page=1&key=1572339005