| 研究課題/領域番号 |
19K15750
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分38030:応用生物化学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
西出 旭 京都大学, 医学研究科, 特定研究員 (80807652)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | ユビキチン / エフェクター / 病原細菌 / 抗菌薬 / 細菌感染 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ユビキチン修飾系は、標的のタンパク質へユビキチンを付加することで、免疫応答を初めとした細胞内の様々な生命現象の制御に関与している。病原細菌が感染時に宿主細胞へと分泌するタンパク質 X は、ユビキチンを付加するユビキチンリガーゼ活性を持ち、宿主のタンパク質へユビキチンを修飾し、分解経路へ導くことで、宿主の防御応答を抑え、病原細菌の感染を促進する。
本研究では、タンパク質 X と候補化合物の結合親和性や阻害活性の評価および、X線結晶構造解析を行うことで、タンパク質 X を分子標的とした新規抗菌薬の創出を行う。
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| 研究成果の概要 |
感染時に病原性細菌から宿主細胞へと分泌されるタンパク質Ｘはユビキチンリガーゼ活性を持ち宿主タンパク質を分解へと誘導することで、宿主免疫系を妨げる。本研究は、タンパク質Ｘへ結合を示した化合物の機能解析・評価することで、タンパク質Ｘ阻害剤を見出し、新規の抗菌薬の創出することが最終目標である。
試験管外の阻害活性測定を行った結果、２００以上ある候補化合物からタンパク質Ｘの活性を阻害する化合物2種を絞り込むことができた。さらに、培養細胞を用いた阻害活性の測定で、うち１種がタンパク質Ｘを阻害することを確認することができた。また、培養細胞内を用いた薬剤の評価系を樹立した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
近年、続々と出現する耐性菌は抗菌薬に耐性をもち、さらに類似の構造や作用機構の抗菌薬に対しても耐性を持つ。その一方で、既存の抗菌薬の作用機構は大きくわけて４種のみで遠くない未来、あらゆる抗菌薬の効かない耐性菌の出現が危ぶまれている。こういった背景から、新規の作用機構を持つ抗菌薬の開発が強く求められている。
本研究の結果、候補化合物の中から細胞内外で標的であるタンパク質Ｘのユビキチンリガーゼ活性を阻害する化合物を見出した。病原性細菌が分泌するタンパク質を標的にした薬剤はこれまでに存在せず、今後、見出した化合物についてさらなる評価・最適化を行うことで、新規抗菌薬となることが期待される。
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