鉄代謝制御による細胞増殖制御機構とその生理機能の解明

• 研究課題/領域番号: 19K15810
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分38060:応用分子細胞生物学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 山内 隆好 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (60747624)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 細胞増殖 / 鉄代謝 / ユビキチン / 細胞内鉄代謝 / ユビキチンリガーゼ / FBXL5 / IRP2

研究開始時の研究の概要

本研究では、細胞内鉄量の増加や減少に起因する細胞増殖異常のメカニズムをより深く掘り下げることによって、細胞増殖の恒常性維持に関わる未知の鉄代謝因子群の同定をめざす。具体的な到達目標としては、(1) 細胞内の鉄過剰・欠乏状態を再現可能なシステムを構築する、(2) 遺伝学的スクリーニングにより鉄過剰時・鉄欠乏時の細胞増殖に必要な分子群を同定する、(3) 同定された新規鉄代謝関連分子の機能を明らかにする。本研究の遂行によって、鉄代謝制御経路が介する新たな細胞増殖制御機構が明らかとなり、癌や神経疾患といった鉄代謝制御の破綻に起因する疾患の克服をめざすような研究の理論的知見が得られることが期待される。

研究成果の概要

本研究では、細胞内鉄濃度の変動が細胞増殖を制御する分子機構の手がかりを得ることを目的として、(1)細胞内鉄濃度の増減を蛍光強度に反映する、「FBXL5鉄レポーター細胞株」を樹立し、(2) それを利用してCRISPRライブラリーを用いた遺伝学的スクリーニングを行った。スクリーニングの解析結果から得られた遺伝子のリストを検討すると、上位および下位5％にそれぞれ入っている事が想定される既知の鉄代謝関連因子の多くが得られなかった事から、各種条件検討の必要性が示唆された。しかしながら、得られた候補遺伝子は、新規の鉄代謝関連増殖制御因子として今後細胞レベルで検討する価値のあるものである事が考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果により、これまでに明らかとなっていなかった細胞増殖能の変化に関与する鉄代謝関連因子の候補が得られた。今後、これらの候補因子の妥当性が確かめられれば、細胞内鉄の非可逆的な増減からくる細胞増殖制御機構を既存の因子との関連性を含めて解析することが可能となる。また、同分子機構が関与する癌や神経疾患、鉄欠乏性貧血などの病態との関連についての手がかりが得られることが期待される。また、FBXL5鉄レポーター細胞株や作成過程で使用された分子生物学的知見を別の種類のスクリーニングやライブラリーに適用していくことで、鉄代謝制御機構の更なる解析の展開も想定される。