免疫抑制受容体を標的とした牛白血病に対する新規制御法の開発

• 研究課題/領域番号: 19K15993
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分42020:獣医学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 岡川 朋弘 北海道大学, 獣医学研究院, 特任助教 (80829036)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 牛伝染性リンパ腫 / 牛白血病 / BLV / 免疫抑制受容体 / T細胞 / 新規制御法 / 免疫活性化 / 免疫抑制

研究開始時の研究の概要

本研究では、牛白血病ウイルス（BLV）感染症に対する新規制御法の樹立を目指して、免疫活性化効果を発揮する薬剤を開発または選抜し、BLV感染牛を用いた臨床研究によって被験薬の抗ウイルス効果を検証する。
まず、BLV感染症における免疫抑制機序の解析結果を基にして、免疫抑制分子を標的とする阻害剤を開発あるいは選抜する。次に、候補薬の標的分子への結合性や免疫再活性化効果をin vitro試験により確認し、治療薬として有望な候補を決定する。そして、生体投与のために被験薬の大量生産系を確立し、BLV感染牛における被験薬の臨床研究（生体投与試験）を実施する。

研究成果の概要

牛伝染性リンパ腫ウイルス（BLV）感染症に対する新規制御法への応用を目指して、免疫抑制受容体を標的とした複数の阻害抗体を樹立し、免疫活性化効果と抗ウイルス効果を検証した。その結果、これらの阻害抗体を併用すると、ウシの免疫細胞におけるTh1サイトカインの応答が増強され、強力な抗ウイルス効果を示した。さらにこれらの阻害抗体を生体投与が可能な治療用抗体に改変し、哺乳類細胞の発現系を用いた大量生産に着手した。今後は、本研究で開発した治療用抗体について大規模な臨床研究を行い、BLV感染症の新規制御法への応用を進めていきたい。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、国内の農場ではBLV感染が拡大しており、日本国内の35%以上のウシがBLVに感染している。BLV感染の蔓延に伴い牛伝染性リンパ腫の発生も急増している。牛伝染性リンパ腫は届出伝染病に指定されており、その発生数は過去21年間で42倍に増加した。腫瘍を発症したウシは淘汰（全廃棄）の対象となるためその経済的被害は大きい。しかしながら、BLVに対する有効なワクチンや治療法は存在しないため、新規制御法の開発が求められている。本研究で開発した免疫抑制受容体を標的とした治療用抗体は、免疫活性化によって抗ウイルス効果を発揮することができ、BLVが国内に広く蔓延した現状を打破する新規制御法として有望である。

研究成果

• [雑誌論文] A TLR7 agonist activates bovine Th1 response and exerts antiviral activity against bovine leukemia virus (2021)
  • 著者名/発表者名: Sajiki, Y., Konnai, S., Okagawa, T., Maekawa, N., Nakamura, H., Kato, Y., Suzuki, Y., Murata, S., Ohashi, K.
  • 雑誌名: Developmental & Comparative Immunology 巻: 114 ページ: 103847-103847
  • DOI: 10.1016/j.dci.2020.103847
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prostaglandin-related immune suppression in cattle (2021)
  • 著者名/発表者名: Sajiki Y.、Konnai S.、Ikenaka Y.、Okagawa T.、Maekawa N.、Logullo C.、da Silva Vaz I.、Murata S.、Ohashi K.
  • 雑誌名: Veterinary Immunology and Immunopathology 巻: 236 ページ: 110238-110238
  • DOI: 10.1016/j.vetimm.2021.110238
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The enhancement of Th1 immune response by anti-PD-L1 antibody in cattle infected with <i>Mycobacterium avium</i> subsp. <i>paratuberculosis</i> (2021)
  • 著者名/発表者名: Sajiki, Y., Konnai, S., Nagata, R., Kawaji, S., Nakamura, H., Fujisawa, S., Okagawa, T., Mawkawa, N., Kato, Y., Suzuki, Y., Murata, S., Mori, Y., Ohashi, K.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 83 号: 2 ページ: 162-166
  • DOI: 10.1292/jvms.20-0590
  • NAID: 130007990713
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced Immunotherapeutic Efficacy of Anti?PD-L1 Antibody in Combination with an EP4 Antagonist (2020)
  • 著者名/発表者名: Sajiki Yamato、Konnai Satoru、Cai Zimeng、Takada Kensuke、Okagawa Tomohiro、Maekawa Naoya、Fujisawa Sotaro、Kato Yukinari、Suzuki Yasuhiko、Murata Shiro、Ohashi Kazuhiko
  • 雑誌名: ImmunoHorizons 巻: 4 号: 12 ページ: 837-850
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.2000089
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 牛白血病の病態発生機序解析を基盤とする新制御法の試み (2020)
  • 著者名/発表者名: 今内 覚, 岡川 朋弘, 前川 直也, 村田 史郎, 大橋 和彦
  • 雑誌名: 畜産技術 巻: 784 ページ: 36-40
• [雑誌論文] Upregulation of PD-L1 Expression by Prostaglandin E2 and the Enhancement of IFN-γ by Anti-PD-L1 Antibody Combined With a COX-2 Inhibitor in Mycoplasma bovis Infection (2020)
  • 著者名/発表者名: Goto Shinya、Konnai Satoru、Hirano Yuki、Kohara Junko、Okagawa Tomohiro、Maekawa Naoya、Sajiki Yamato、Watari Kei、Minato Erina、Kobayashi Atsuhi、et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Veterinary Science 巻: 7 ページ: 12-12
  • DOI: 10.3389/fvets.2020.00012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical efficacy of the combined treatment of anti-PD-L1 rat-bovine chimeric antibody with a COX-2 inhibitor in calves infected with Mycoplasma bovis (2020)
  • 著者名/発表者名: Goto S, Konnai S, Hirano Y, Kohara J, Okagawa T, Maekawa N, Sajiki Y, Watari K, Minato E, Kobayashi A, Gondaira S, Higuchi H, Koiwa M, Tajima M, Taguchi E, Uemura R, Yamada S, Kaneko MK, Kato Y, Yamamoto K, Toda M, Suzuki Y, Murata S, Ohashi K
  • 雑誌名: Japanese Journal of Veterinary Research 巻: 68 号: 2 ページ: 77-90
  • DOI: 10.14943/jjvr.68.2.77
  • NAID: 120006863178
  • ISSN: 0047-1917
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Suppression of Th1 Response by Inducing TGF-β1 From Regulatory T Cells in Bovine Mycoplasmosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Sajiki Yamato、Konnai Satoru、Goto Shinya、Okagawa Tomohiro、Ohira Kosuke、Shimakura Honami、Maekawa Naoya、Gondaira Satoshi、Higuchi Hidetoshi、Tajima Motoshi、Hirano Yuki、Kohara Junko、Murata Shiro、Ohashi Kazuhiko
  • 雑誌名: Frontiers in Veterinary Science 巻: 7 ページ: 2564-2569
  • DOI: 10.3389/fvets.2020.609443
  • NAID: 120007193553
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 牛の慢性感染症に対する免疫チェックポイント阻害抗体薬の臨床研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡川朋弘
  • 学会等名: 第12回動物用ワクチン・バイオ医薬品研究会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 牛白血病ウイルス感染症における免疫抑制受容体TIM-3の発現解析および機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中村隼人、今内覚、岡川朋弘、佐治木大和、渡慧、神谷可菜、齋藤麻矢、前川直也、村田史郎、大橋和彦
  • 学会等名: 第163回日本獣医学会学術集会
• [備考] 【プレスリリース】プロスタグランジンE2を介した免疫チェックポイント阻害薬の新たな耐性獲得機構の解明
  • URL: https://www.hokudai.ac.jp/news/2020/12/e2.html