| 研究課題/領域番号 |
19K16118
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分44010:細胞生物学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
江口 智也 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任助教 (60829050)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | リソソーム / オートファジー / LRRK2 / 膜損傷 / ストレス応答 / オートファジー分子 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
細胞は古くなった分子・小器官を常に分解することで恒常性を維持している。その分解の主要な場の1つがリソソームであり、リソソームには様々な「細胞内老廃物」が送られて分解されている。リソソームは非常に重要なオルガネラであり、リソソームの機能異常が様々な疾患に結び付いているとされているが、リソソーム自体の品質を保つメカニズムは十分に解明されていない。本研究では①私たちが発見し報告したLRRK2(パーキンソン病関連タンパク質)のリソソームストレス応答に着目した解析、②CRISPR-Cas9システムを利用した最先端のゲノムワイドスクリーニング法を用いた解析の両面からリソソームのストレス応答解明を目指す。
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| 研究成果の概要 |
疾患関連遺伝子産物であるLRRK2がリソソームのストレスに応答することを発見し報告していたが、リソソームのストレスが何によって検知されてLRRK2の応答を活性化させるかは道であった。本研究ではオートファジーに重要な一部の因子がオートファジーとは別の機能としてリソソームのストレス応答に関与し、それがLRRK2によるストレス応答の上流となっていることを明らかにした。加えてリソソームをはじめ様々なオルガネラの脂質膜損傷を検知する新たなタンパク質を発見した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
リソソームの機能低下は神経変性疾患をはじめ様々な疾患と関連することが示唆されている。本研究ではパーキンソン病などに関わるLRRK2がリソソームストレスに応答するメカニズムを解析し、オートファジー因子の一部が関与していることを明らかにした。本研究によりリソソームのストレス検知機構の一端が解明され、リソソーム機能の向上性がどのように保持されているのかを解明する手掛かりが得られたとともに、オートファジー関連因子の新しい非オートファジー機能が明らかとなった。
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