パーキンソン病と多系統萎縮症におけるインフラマソームを介した神経免疫制御の探索

• 研究課題/領域番号: 19K16277
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分46020:神経形態学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 綾木 孝 京都大学, 医学研究科, 助教 (60749555)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: α-シヌクレイン / ミクログリア / インフラマソーム / NLRP3 / IL1β / STING / 自然免疫

研究開始時の研究の概要

パーキンソン病や多系統萎縮症などのα-シヌクレイノパチーで、ミクログリアのインフラマソームの活動を介したIL1β分泌が亢進していることを確認し、疾患モデル細胞において、神経細胞死の制御が可能であることを明らかにすることである。
具体的には、①疾患の剖検脳を用いて、インフラマソーム関連タンパク質の免疫染色による神経組織学的検討、ウェスタンブロットやELISA法による定量評価する②患者の髄液内のIL1βの量をELISA法で測定し上昇を確認する③ミクログリア及び神経細胞培養細胞を用いて、α-シヌクレインに対する応答を解析し、インフラマソームの活動の抑制によって神経細胞死阻害可能であることを確認する。

研究成果の概要

2019年度はシヌクレイン変異をもつマウスが行動異常とヒト組織での解析結果との比較を報告した。2020年度はプロテアソームの変異によっておこる中條西村病の筋病理において、炎症と細胞内封入体が見られることを論文報告した。
2021年度は神経炎症系のシグナルについて、インフラマソームと同じく、自然免疫のひとつであるSTING経路について検討を行い、MSAのアストロサイトにおけるSTING関連タンパクについて、剖検脳での検討を行い、αシヌクレインとSTING関連タンパク陽性ミクログリアが増加することを報告し、患者髄液でのインターロイキンの測定を行った。実験結果は、井上らと、STING経路を報告した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

多系統萎縮症、パーキンソン病でのシヌクレイノパチーで、自然免疫系の反応を明らかにした。また他の神経変性疾患（中条西村症候群）での、炎症系シグナルの反応を明らかにした。仮説として、変性疾患における変性タンパクに対する免疫応答機序が想定された。また、社会的には、変性疾患（特にアルツハイマー病）に対するワクチン治療が始まっており、変性疾患に対する免疫応答は治療探求にも重要である。今回の研究結果は、変性疾患に対する免疫応答は治療探求に示唆を与え、貢献する結果であると考えた。

研究成果

• [雑誌論文] White matter edematous change with moderate vascular lesions in pretreated acute stage of leukoencephalopathy with cerebral amyloid angiopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Ken、Ayaki Takashi、Li Fangzhou、Kuwata Yasuhiro、Maki Takakuni、Sainouchi Makoto、Moriyoshi Koki、Nakamura Michikazu、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 42 号: 2 ページ: 134-140
  • DOI: 10.1111/neup.12782
  • 査読あり
• [雑誌論文] Failure of DNA double-strand break repair by tau mediates Alzheimer’s disease pathology in vitro (2022)
  • 著者名/発表者名: Asada-Utsugi Megumi、Uemura Kengo、Ayaki Takashi、T. Uemura Maiko、Minamiyama Sumio、Hikiami Ryota、Morimura Toshifumi、Shodai Akemi、Ueki Takatoshi、Takahashi Ryosuke、Kinoshita Ayae、Urushitani Makoto
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 5 号: 1 ページ: 00-00
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03312-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Conformational change of RNA-helicase DHX30 by ALS/FTD-linked FUS induces mitochondrial dysfunction and cytosolic aggregates (2022)
  • 著者名/発表者名: Hikiami R, Morimura T, Ayaki T, Tsukiyama T, Morimura N, Kusui M, Wada H, Minamiyama S, Shodai A, Asada-Utsugi M, Muramatsu SI, Ueki T, Takahashi R, Urushitani M.
  • 雑誌名: Scxeintific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 16030-16046
  • DOI: 10.1038/s41598-022-20405-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DOPAnization of tyrosine in α-synuclein by tyrosine hydroxylase leads to the formation of oligomers. (2022)
  • 著者名/発表者名: 1.Jin M., Matsumoto S., Ayaki T., Yamakado H., Taguchi T., Togawa N., Konno A., Hirai H., Nakajima H., Komai S., Ishida R., Chiba S., Takahashi R., Takao T. and Hirotsune S.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13(1):6880 号: 1 ページ: 6880-6880
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34555-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and tolerability of bosutinib in patients with amyotrophic lateral sclerosis (iDReAM study): A multicentre, open-label, dose-escalation phase 1 trial (2022)
  • 著者名/発表者名: Imamura K、Izumi Y、Nagai M、Nishiyama K、Watanabe Y、Hanajima R、Egawa N、Ayaki T、Oki R、Fujita K、Uozumi R、Morinaga A、Hirohashi T、Fujii Y、Yamamoto T、Tatebe H、Tokuda T、Takahashi N、Morita S、Takahashi R、Inoue H
  • 雑誌名: eClinicalMedicine 巻: 53 ページ: 101707-101707
  • DOI: 10.1016/j.eclinm.2022.101707
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An autopsy case of adult‐onset neuronal intranuclear inclusion disease with perivascular preservation in cerebral white matter (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshii Daisuke、Ayaki Takashi、Wada Takafumi、Ozaki Akihiko、Yamamoto Toru、Miyagi Yoshimi、Senzaki Hideto、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 42 号: 1 ページ: 66-73
  • DOI: 10.1111/neup.12778
• [雑誌論文] Insertable inductively coupled volumetric coils for MR microscopy in a human 7T MR system (2021)
  • 著者名/発表者名: Okada Tomohisa、Handa Shinya、Ding Bill、Urayama Shin‐ichi、Fujimoto Koji、Shima Atsushi、Yoshii Daisuke、Ayaki Takashi、Sawamoto Nobukatsu、Takahashi Ryosuke、Onoe Hirotaka、Isa Tadashi、Petropoulos Labros
  • 雑誌名: Magnetic Resonance in Medicine 巻: 87 号: 3 ページ: 1613-1620
  • DOI: 10.1002/mrm.29062
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The stimulator of interferon genes (STING) pathway is upregulated in striatal astrocytes of patients with multiple system atrophy (2021)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Inoue, Takashi Ayaki, Tomoyuki Ishimoto, Hodaka Yamakado, Takakuni Maki , Shuichi Matsuzawa, Nobukatsu Sawamoto, Ryosuke Takahashi
  • 雑誌名: Neurosci Lett . 巻: 757 ページ: 135972-135972
• [雑誌論文] Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS)-related AL amyloidosis complicated by amyloid myopathy: a case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Ono Erina、Ishii Akira、Higashi Yoshiaki、Koita Natsuko、Ayaki Takashi、Tanigaki Katsuya、Takayanagi Shunsuke、Kondo Naoya、Sakai Kaoru、Endo Shuichiro、Yokoi Hideki、Matsubara Takeshi、Minamiguchi Sachiko、Nishino Ichizo、Takahashi Ryosuke、Yanagita Motoko
  • 雑誌名: BMC Nephrology 巻: 22 号: 1 ページ: 74-74
  • DOI: 10.1186/s12882-021-02272-7
• [雑誌論文] Optineurin defects cause TDP43-pathology with autophagic vacuolar formation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurashige T, Kuramochi M, Ohsawa R, Yamashita Y, Shioi G, Morino H, Kamada M, Ayaki T, Ito H, Sotomaru Y, Maruyama H, Kawakami H.
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 巻: 148 ページ: 105215-105215
• [雑誌論文] Optineurin defects cause TDP43-pathology with autophagic vacuolar formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurashige Takashi、Kuramochi Masahito、Ohsawa Ryosuke、Yamashita Yui、Shioi Go、Morino Hiroyuki、Kamada Masaki、Ayaki Takashi、Ito Hidefumi、Sotomaru Yusuke、Maruyama Hirofumi、Kawakami Hideshi
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 巻: 148 ページ: 105215-105215
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2020.105215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Japanese Familial Cases of Frontotemporal Dementia and Parkinsonism with N279K Tau Gene Mutation (2020)
  • 著者名/発表者名: Oka Yuwa、Saiki Hidemoto、Hashimoto Yasumasa、Terada Yuta、Nakamura Takashi、Ayaki Takashi、Orimo Satoshi、Matsumoto Sadayuki
  • 雑誌名: Movement Disorders Clinical Practice 巻: 8 号: 1 ページ: 126-132
  • DOI: 10.1002/mdc3.13100
• [雑誌論文] Accumulation of HAX-1 and PARL in brainstem- and cortical-type Lewy bodies in Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto Yasuhiro、Ayaki Takashi、Urushitani Makoto、Ito Hidefumi、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 415 ページ: 116928-116928
  • DOI: 10.1016/j.jns.2020.116928
  • 査読あり
• [雑誌論文] BCAS1-positive immature oligodendrocytes are affected by the α-synuclein-induced pathology of multiple system atrophy (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaji S, Maki T, Ueda J, Ishimoto T, Inoue Y, Yasuda K, Sawamura M, Hikawa R, Ayaki T, Yamakado H, Takahashi R
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun. 2020 Jul 29;8(1):120. doi: 10.1186/s40478-020-00997-4. PMID: 32727582; PMCID: PMC7391509 巻: 8 号: 1 ページ: 120-120
  • DOI: 10.1186/s40478-020-00997-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myositis with sarcoplasmic inclusions in Nakajo‐Nishimura syndrome: a genetic inflammatory myopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashi Ayaki、Kenya Murata、Kanazawa Nobuo、Akinori Uruha、Koichiro Ohmura、Kazuma Sugie、Shimpei Kasagi、Fangzhou Li、Megumi Mori、Nakajima Ran、Sasai Tsuneo、Nishino Ichizo、Satoshi Ueno、Makoto Urushitani、Fukumi Furukawa、Ito Hidefumi、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Neuropathology and Applied Neurobiology 巻: 00 号: 6 ページ: 00-00
  • DOI: 10.1111/nan.12614
  • 査読あり
• [雑誌論文] a-Synuclein BAC transgenic mice exhibit RBD-like behaviour and hyposmia:a prodromal Parkinson’s disease model (2020)
  • 著者名/発表者名: Taguchi T, Ikuno M, Hondo M, Parajuli LK, Taguchi K, Ueda J, Sawamura M, Okuda S, Nakanishi E, Hara J, Uemura N, Hatanaka Y, Ayaki T, Matsuzawa S, Tanaka M, El-Agnaf OMA, Koike M, Yanagisawa M, Uemura MT, Yamakado H, Takahashi R
  • 雑誌名: BRAIN 巻: 143 号: 1 ページ: 249-265
  • DOI: 10.1093/brain/awz380
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recurrent Epstein-Barr Virus-positive (EBV+) Primary Central Nervous System Lymphoma (PCNSL) in a Patient with Clinical Features of Chronic Lymphocytic Inflammation with Pontine Perivascular Enhancement Responsive to Steroids (CLIPPERS) (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagano Masahiro、Ayaki Takashi、Koita Natsuko、Kitano Toshiyuki、Nishikori Momoko、Goda Naoki、Minamiguchi Sachiko、Ikeda Akio、Takaori-Kondo Akifumi、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 6 ページ: 849-854
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1246-18
  • NAID: 130007611374
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-03-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Linear Polyubiquitin Chain Modification of TDP-43-Positive Neuronal Cytoplasmic Inclusions in Amyotrophic Lateral Sclerosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Yoshiaki、Tsuji Kazumi、Ayaki Takashi、Mori Megumi、Tokunaga Fuminori、Ito Hidefumi
  • 雑誌名: Journal of Neuropathology & Experimental Neurology 巻: 79 号: 3 ページ: 256-265
  • DOI: 10.1093/jnen/nlz135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induced pluripotent stem cell?based Drug Repurposing for Amyotrophic lateral sclerosis Medicine (iDReAM) study: protocol for a phase I dose escalation study of bosutinib for amyotrophic lateral sclerosis patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Imamura Keiko、Izumi Yuishin、Banno Haruhiko、Uozumi Ryuji、Morita Satoshi、Egawa Naohiro、Ayaki Takashi、、et al.
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 9 号: 12 ページ: e033131-e033131
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2019-033131
  • NAID: 120006826750
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two cases of delayed perforating artery infarction adjacent to intracranial hemorrhage (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Ken、Maki Takakuni、Kimura Kimitoshi、Ayaki Takashi、Sawamoto Nobukatsu、Murase Nagako、Ohtani Ryo、Takahashi Ryosuke、Nakamura Michikazu
  • 雑誌名: eNeurologicalSci 巻: 17 ページ: 100209-100209
  • DOI: 10.1016/j.ensci.2019.100209
• [雑誌論文] Role of Perivascular Oligodendrocyte Precursor Cells in Angiogenesis After Brain Ischemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Kishida Natsue、Maki Takakuni、Takagi Yasushi、Yasuda Ken、Kinoshita Hisanori、Ayaki Takashi、Noro Takayuki、Kinoshita Yusuke、Ono Yuichi、Kataoka Hiroharu、Yoshida Kazumichi、Lo Eng H.、Arai Ken、Miyamoto Susumu、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 8 号: 9
  • DOI: 10.1161/jaha.118.011824
  • NAID: 120006980544
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic cerebral hypoperfusion upregulates leptin receptor expression in astrocytes and tau phosphorylation in tau transgenic mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimada T, Shindo A, Matsuyama H, Yata K, Niwa A, Sasaki R, Ayaki T, Maki T, Wakita H, Tomimoto H.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 704 ページ: 133-140
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2019.04.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphorylated NF-κB subunit p65 aggregates in granulovacuolar degeneration and neurites in neurodegenerative diseases with tauopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Yuko、Ayaki Takashi、Li Fangzhou、Tsujimura Atsushi、Kamada Masaki、Ito Hidefumi、Maki Takakuni、Sawamoto Nobukatsu、Urushitani Makoto、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 704 ページ: 229-235
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2019.03.036
  • 査読あり
• [雑誌論文] 非細菌性血栓性心内膜炎が原因の脳塞栓症に対し，血栓回収療法を試みた1剖検例 (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuda K, Ayaki T, Kawabata Y, Murase N, Ohtani R, Nakamura M.
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 59 号: 4 ページ: 195-199
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.cn-001252
  • NAID: 130007636894
  • ISSN: 0009-918X, 1882-0654
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of linear polyubiquitin chain immunoreactivity in tau pathology of Alzheimer’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Yoshiaki、Sakamoto Shinji、Tsuji Kazumi、Ayaki Takashi、Tokunaga Fuminori、Ito Hidefumi
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 703 ページ: 53-57
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2019.03.017
  • 査読あり