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非抗菌的感染症治療薬創製を指向したT3SS阻害活性を示す天然有機化合物の合成研究

研究課題

研究課題/領域番号 19K16318
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
研究機関北里大学

研究代表者

野口 吉彦  北里大学, 感染制御科学府, 特任助教 (00758170)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
キーワード非抗菌的坑感染症薬 / III型分泌機構 / 収束的全合成 / ポリエン / cis-テトラヒドロフラン / ピリドン / 感染防御薬 / カスケード反応 / 非抗菌的感染症治療薬 / III型分泌装置
研究開始時の研究の概要

病原性細菌の感染機構や病原性発現機構を標的とした薬剤は、抗菌活性を示さない新たな感染症治療薬になると期待される。北里生命科学研究所では新たな創薬標的として、グラム陰性病原性細菌に特徴的な病原因子移行システム「III型分泌装置(T3SS)」に着目し、微生物培養液からT3SSを阻害する化合物の探索を行ってきた。その結果、オーロドックス類が新たにT3SS阻害活性を示すことを見出した。応募者は本化合物群の構造及び活性に注目し、オーロドックス類の収束的全合成を確立ならびに全合成手法を用いて重要なファーマコフォアの探索や抗菌活性とT3SS阻害活性の分離の検証を行い、新たな感染防御薬の創製を指向する。

研究成果の概要

大村智記念研究所において新たにIII型分泌装置阻害活性が見出されたオーロドックスの特異な生物活性ならびに特徴的な構造に興味を持ち、オーロドックスを基盤とした非抗菌的抗感染症薬の創薬研究に着手した。これまで本化合物の全合成例は一例しかなく、本合成ルートを創薬研究に利用することは困難であった。今回我々は本研究において、全合成に達成に向けて、3つに分割したオーロドックスの部分骨格の構築法の確立を行なった。実際に、安価な原料より数工程を経て、2つの部分骨格の構築を達成した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

オーロドックスの単離から50年近くが経過しているが、化学合成の報告は1985年の1例のみである。先に報告された既知の合成ルートでは、多様な誘導体を簡便かつ効率的に取得することは困難であったため、新たな化学合成法の確立が必須であったため、本研究では既存の手法よりも単工程で各骨格を供給できる合成ルートの確立を目指した。更に本合成ルートの確立は、高T3SS阻害活性化合物の探索など創薬研究に展開できる。
病原性細菌の感染機構や病原性発現機構を標的とした薬剤は抗菌活性を示すことなく、感染源若しくは病原性因子移行のみを阻害する。故に薬剤耐性菌(AMR)が出現しない新たな感染症治療薬になると期待される。

報告書

(3件)
  • 2020 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (26件)

すべて 2021 2020 2019 その他

すべて 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 2件、 査読あり 12件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (8件) 備考 (1件) 産業財産権 (5件) (うち外国 5件)

  • [雑誌論文] Towards the total synthesis of aurodox: preparation of the key hemiacetal-lactone2021

    • 著者名/発表者名
      Motoyoshi Ohara, Akari Ikeda, Asuka Nakajuma, Takanori Ono, Yoshihiko Noguchi,Akito Watanabe, Tomoyasu Hirose, Toshiaki Sunazuka
    • 雑誌名

      Tetrahedron Letters

      巻: 66 ページ: 152799-152799

    • DOI

      10.1016/j.tetlet.2020.152799

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Unified enantioselective total synthesis of 3,6-dioxygenated diketopiperazine natural products, diatretol and lepistamides A, B and C2021

    • 著者名/発表者名
      Shu Takahashi, Aoi Kimishima, Tomoyasu Hirose, Takeshi Yamada, Akihiro Sugawara, Tatsuya Shirahata, Yoshihiko Noguchi, Masato Iwatsuki, Rei Hokari, Aki Ishiyama, Yoshinori Kobayashi, Toshiaki Sunazuka
    • 雑誌名

      Tetrahedron Letters

      巻: 67 ページ: 152895-152895

    • DOI

      10.1016/j.tetlet.2021.152895

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Thioporidiols A and B: Two New Sulfur Compounds Discovered by Molybdenum-Catalyzed Oxidation Screening from Trichoderma polypori FKI-73822020

    • 著者名/発表者名
      Matsuo Hirotaka、Noguchi Yoshihiko、Miyano Rei、Higo Mayuka、Nonaka Kenichi、Sunazuka Toshiaki、Takahashi Yoko、Omura Satoshi、Nakashima Takuji
    • 雑誌名

      Antibiotics

      巻: 9 号: 5 ページ: 236-236

    • DOI

      10.3390/antibiotics9050236

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The Nonantibiotic Macrolide EM900 Attenuates House Dust Mite-Induced Airway Inflammation in a Mouse Model of Obesity-Associated Asthma2020

    • 著者名/発表者名
      Sadamatsu Hironori、Takahashi Koichiro、Tashiro Hiroki、Kurihara Yuki、Kato Go、Uchida Masaru、Noguchi Yoshihiko、Kurata Keigo、Omura Satoshi、Sunazuka Toshiaki、Kimura Shinya、Sueoka-Aragane Naoko
    • 雑誌名

      International Archives of Allergy and Immunology

      巻: 181 号: 9 ページ: 665-674

    • DOI

      10.1159/000508709

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nanaomycin K, a new epithelial–mesenchymal transition inhibitor produced by the actinomycete “Streptomyces rosa subsp. notoensis” OS-39662020

    • 著者名/発表者名
      Matsuo Hirotaka、Nakanishi Jun、Noguchi Yoshihiko、Kitagawa Koichi、Shigemura Katsumi、Sunazuka Toshiaki、Takahashi Yoko、Omura Satoshi、Nakashima Takuji
    • 雑誌名

      Journal of Bioscience and Bioengineering

      巻: 129 号: 3 ページ: 291

    • DOI

      10.1016/j.jbiosc.2019.09.007

    • NAID

      40022194469

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Trichothioneic acid, a new antioxidant compound produced by the fungal strain Trichoderma virens FKI-75732020

    • 著者名/発表者名
      Miyano Rei、Matsuo Hirotaka、Mokudai Takayuki、Noguchi Yoshihiko、Higo Mayuka、Nonaka Kenichi、Niwano Yoshimi、Sunazuka Toshiaki、Shiomi Kazuro、Takahashi Yoko、Omura Satoshi、Nakashima Takuji
    • 雑誌名

      Journal of Bioscience and Bioengineering

      巻: 129 号: 4 ページ: 508-513

    • DOI

      10.1016/j.jbiosc.2019.11.007

    • NAID

      40022216167

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Efficient synthesis of a ryanodine binding inhibitor verticilide using two practical approache2020

    • 著者名/発表者名
      Watanabe, A., Noguchi, Y., Hirose, T., Monma, S., Satake T., Arai, M., Masuda, K., Murashima, N., Shiomi, R., Omura, S., and Sunazuka, T.
    • 雑誌名

      Tetrahedron Lett.

      巻: 61 号: 13 ページ: 151699-151703

    • DOI

      10.1016/j.tetlet.2020.151699

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The non-antibiotic macrolide EM900 attenuates HDM and poly(I:C)-induced airway inflammation with inhibition of macrophages in a mouse model2019

    • 著者名/発表者名
      Sadamatsu Hironori、Takahashi Koichiro、Tashiro Hiroki、Kato Go、Noguchi Yoshihiko、Kurata Keigo、Omura Satoshi、Kimura Shinya、Sunazuka Toshiaki、Sueoka-Aragane Naoko
    • 雑誌名

      Inflammation Research

      巻: 69 号: 1 ページ: 139-151

    • DOI

      10.1007/s00011-019-01302-3

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Azithromycin, a 15-membered macrolide antibiotic, inhibits influenza A(H1N1)pdm09 virus infection by interfering with the virus internalization process2019

    • 著者名/発表者名
      Tran Huu Dat, Ryuichi Sugamata, Tomoyasu Hirose, Shoichi Suzuki, Yoshihiko Noguchi, Akihiro Sugawara, Fuyu Ito, Tomoko Yamamoto, Shoji Kawachi, Kiyoko S. Akagawa, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka, Naoki Ito, Masakazu Mimaki, Kazuo Suzuki
    • 雑誌名

      J. Antibiot.

      巻: 72 号: 10 ページ: 759-768

    • DOI

      10.1038/s41429-019-0204-x

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Jietacins, azoxy natural products, as novel NF-kB inhibitors: discovery, synthesis, biological activity, and mode of action2019

    • 著者名/発表者名
      Mariko Watanabe, Akihiro Sugawara, Yoshihiko Noguchi, Tomoyasu Hirose, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka, Ryouichi Horie
    • 雑誌名

      Eur. J. Med. Chem.

      巻: 178 ページ: 636-647

    • DOI

      10.1016/j.ejmech.2019.05.079

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Erythromycin acts through the ghrelin receptor to attenuate inflammatory responses in chondrocytes and maintain joint integrity2019

    • 著者名/発表者名
      Uchimura Tomoya、Nakamura Daisy S.、Link Eric M.、Noguchi Yoshihiko、Omura Satoshi、Sunazuka Toshiaki、Greenblatt David J.、Zeng Li
    • 雑誌名

      Biochemical Pharmacology

      巻: 165 ページ: 79-90

    • DOI

      10.1016/j.bcp.2019.03.014

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Nanaomycin I and J: New nanaomycins generated by mycothiol-mediated compounds from “Streptomyces rosa subsp. notoensis” OS-39662019

    • 著者名/発表者名
      Matsuo Hirotaka、Noguchi Yoshihiko、Take Akira、Nakanishi Jun、Shigemura Katsumi、Sunazuka Toshiaki、Takahashi Yoko、Omura Satoshi、Nakashima Takuji
    • 雑誌名

      Journal of Bioscience and Bioengineering

      巻: 127 号: 5 ページ: 549

    • DOI

      10.1016/j.jbiosc.2018.10.013

    • NAID

      40021891586

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 環状デプシペプチド類の効率的合成を志向した疎水性タグのワンポット化2021

    • 著者名/発表者名
      関川 章悟、野口 吉彦、廣瀬 友靖、砂塚 敏明
    • 学会等名
      日本薬学会 第141年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 抗トリパノソーマ活性を有するActinoallolide Aの全合成研究2021

    • 著者名/発表者名
      大野 孝典、野口 吉彦、渡邊 彰人、岩月 正人、稲橋 佑起、廣瀬 友靖、砂塚 敏明
    • 学会等名
      日本薬学会 第141年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Ⅲ型分泌装置(T3SS)阻害活性を有するAurodoxの全合成研究2021

    • 著者名/発表者名
      大原 基義、池田 朱里、中嶋 明日香、大野 孝典、野口 吉彦、渡邊 彰人、廣瀬 友靖、砂塚 敏明
    • 学会等名
      日本薬学会 第141年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 抗マラリア活性を有するDiatretolの不斉全合成と構造活性相関研究2021

    • 著者名/発表者名
      高橋 脩、君嶋 葵、山田 健、菅原 章公、白畑 辰弥、野口 吉彦、岩月 正人、穗苅 玲、石山 亜紀、小林 義典、廣瀬 友靖、砂塚 敏明
    • 学会等名
      日本薬学会 第141年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 抗嫌気性菌活性を有するエフロトマイシンの全合成研究2020

    • 著者名/発表者名
      大原 基義、池田 朱里、中嶋 明日香、野口 吉彦、渡邊 彰人、廣瀬 友靖、大村 智、砂塚 敏明
    • 学会等名
      日本薬学会 第140年会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 渡邊 彰人、野口 吉彦、大西 倫、廣瀬 友靖、岩月 正人、大村 智、砂塚 敏明2020

    • 著者名/発表者名
      抗トリパノソーマ活性を有するアクチノアロライドAの全合成研究 -12員環ラクトンの骨格構築-
    • 学会等名
      日本薬学会 第140年会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 抗嫌気性菌活性を有するエフロトマイシンの全合成研究2019

    • 著者名/発表者名
      大原 基義、池田 朱里、中嶋 明日香、野口 吉彦、渡邊 彰人、廣瀬 友靖、大村 智、砂塚 敏明
    • 学会等名
      第63回日本薬学会 関東支部大会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 大西 倫、渡邊 彰人、野口 吉彦、廣瀬 友靖、岩月 正人、大村 智、砂塚 敏明2019

    • 著者名/発表者名
      抗トリパノソーマ活性を有するActinoallolide Aの全合成研究
    • 学会等名
      第63回日本薬学会 関東支部大会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [備考] 北里大学大村智記念研究所•大学院感染制御科学府 生物有機化学研究室

    • URL

      http://seibutuyuuki.sakura.ne.jp

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [産業財産権] Alkyl-substituted compound having β-lactamase inhibitory activity, and use thereof.2020

    • 発明者名
      Koike, Sachiko Ikuma et al
    • 権利者名
      Koike, Sachiko Ikuma et al
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2020
    • 取得年月日
      2020
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 外国
  • [産業財産権] Prophylactic and/or therapeutic agent for influenza virus infection or corona virus infection containing macrolide compound.2020

    • 発明者名
      Suzuki, Kazuo Sugamata et al
    • 権利者名
      Suzuki, Kazuo Sugamata et al
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2020
    • 取得年月日
      2020
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 外国
  • [産業財産権] Preparation of 2-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1,2-benzoxaborinine-8-carboxylic acid derivatives as β-lactamase inhibitors2019

    • 発明者名
      Kanai, Toshio
    • 権利者名
      Kanai, Toshio
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2019
    • 取得年月日
      2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 外国
  • [産業財産権] Improved method for the synthesis of cyclic depsipeptides, including emodepside and PF1022A2019

    • 発明者名
      Heimbach, Dirk; Omura, Satoshi
    • 権利者名
      Heimbach, Dirk; Omura, Satoshi
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2019
    • 取得年月日
      2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 外国
  • [産業財産権] Preparation of diazene N-oxide derivatives as novel NF-κB inhibitors2019

    • 発明者名
      Omura, Satoshi
    • 権利者名
      Omura, Satoshi
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2019
    • 取得年月日
      2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 外国

URL: 

公開日: 2019-04-18   更新日: 2022-01-27  

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