特殊なユビキチン化を誘導する小分子の創製

• 研究課題/領域番号: 19K16326
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 友重 秀介 東北大学, 生命科学研究科, 助教 (50822524)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 疎水性タグ / mHtt / タンパク質分解 / ユビキチン化 / K63型ユビキチン / IAP / RIP1 / K63結合型ユビキチン化

研究開始時の研究の概要

ユビキチン（Ub）化は翻訳後修飾の一種であり、Ub の結合様式によって様々な機能を発現する。特にタンパク質の分解シグナルとして働くUb 化がよく知られているが、その他の特殊なUb 化については不明な点が多い。しかし、特殊なUb 化は様々な生命現象や疾患に関与することが示唆されており、その機能解析が求められる。そこで本研究では、特殊なUb 化の機能解析に有用なケミカルツールの開発を志向し、標的タンパク質に特殊なUb 化を誘導する小分子を創製する。過去に標的タンパク質のUb 化と分解を誘導する小分子を創製しており、その知見を活かして特殊なUb 化誘導剤の設計・合成および活性評価を行う。

研究成果の概要

翻訳後修飾の一つであるユビキチン化は、その修飾様式に多様性があることが知られている。本研究では、これまで着目されていたものとは異なる特殊なユビキチン化を誘導する化合物の創製を目指した。疎水性構造をタンパク質表面に提示する化合物を創製したところ、この化合物はmHttタンパク質をユビキチン－プロテアソーム系依存的に分解誘導した。本研究成果は国際学会で発表し、国際的学術誌に掲載された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で得られた化合物は通常のユビキチン化経路とは異なる経路でユビキチン化を誘導しタンパク質を分解するため、特殊なユビキチン化を誘導している可能性が考えられる。本化合物についてさらなる解析が必要だが、特殊なユビキチン化に関する研究を支援するケミカルツールになりうる。
また、化合物によって減少したmHttは神経変性疾患の原因となるタンパク質であり。この化合物は脳移行性も示したことから、神経変性疾患の新規治療戦略の提案につながった。

研究成果

• [雑誌論文] Conversion of a PROTAC Mutant Huntingtin Degrader into Small-Molecule Hydrophobic Tags Focusing on Drug-like Properties (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirai Keigo、Yamashita Hiroko、Tomoshige Shusuke、Mishima Yugo、Niwa Tatsuya、Ohgane Kenji、Ishii Mayumi、Kanamitsu Kayoko、Ikemi Yui、Nakagawa Shinsaku、Taguchi Hideki、Sato Shinichi、Hashimoto Yuichi、Ishikawa Minoru
  • 雑誌名: ACS Medicinal Chemistry Letters 巻: 13 号: 3 ページ: 396-402
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.1c00500
  • 査読あり
• [雑誌論文] PROTACs and Other Chemical Protein Degradation Technologies for the Treatment of Neurodegenerative Disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: Shusuke Tomoshige, Minoru Ishikawa
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: 60 号: 7 ページ: 3346-3354
  • DOI: 10.1002/anie.202004746
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective Degradation of Target Proteins by Chimeric Small-Molecular Drugs, PROTACs and SNIPERs (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Minoru、Tomoshige Shusuke、Demizu Yosuke、Naito Mikihiko
  • 雑誌名: Pharmaceuticals 巻: 13 号: 4 ページ: 74-74
  • DOI: 10.3390/ph13040074
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Investigation on the Epoxidation of Piperitenone, and Structure-activity Relationships of Piperitenone Oxide for Differentiation-inducing Activity (2020)
  • 著者名/発表者名: R Sato, A Sasaki, Y Mori, M Komai, S Kamo, M Onuki, T Seki, Z Kawabe, S Miyajima, S Tomoshige, T Kawasaki, S Sato, T Nakamura, N Kubo, S Takeda, S Date, S Okamoto, P Boonyaritthongchai, K Thirapanmethee, M T Chomnawang, B Bongcheewin, T L Nguyen, H L T Nguyen, H T Le, Y Nakamura, K Kuramochi
  • 雑誌名: Journal of Oleo Science 巻: 69 号: 8 ページ: 951-958
  • DOI: 10.5650/jos.ess19278
  • NAID: 130007885409
  • ISSN: 1345-8957, 1347-3352
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Synthesis and Cytotoxic Evaluation of N-Alkyl-2-halophenazin-1-ones (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohatsu Haruki、Kamo Shogo、Furuta Masateru、Tomoshige Shusuke、Kuramochi Kouji
  • 雑誌名: ACS Omega 巻: 5 号: 42 ページ: 27667-27674
  • DOI: 10.1021/acsomega.0c04253
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Isolation, synthesis, and biological activities of a bibenzyl from Empetrum nigrum var. japonicum. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oka. S, Kuniba. R, Tsuboi. N, Tsuchida. S, Ushida. K, Tomoshige. S, Kuramochi. K.
  • 雑誌名: Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 巻: 84(1) 号: 1 ページ: 31-36
  • DOI: 10.1080/09168451.2019.1662279
  • 査読あり
• [雑誌論文] Application of protein knockdown strategy targeting β-sheet structure to multiple disease-associated polyglutamine proteins (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Hiroko、Tomoshige Shusuke、Nomura Sayaka、Ohgane Kenji、Hashimoto Yuichi、Ishikawa Minoru
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 28 号: 1 ページ: 115175-115175
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2019.115175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and structural revision of an indanone isolated from Triphyophyllum peltatum (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishii Yunosuke、Ota Motohiro、Kamo Shogo、Tomoshige Shusuke、Tsubaki Kazunori、Kuramochi Kouji
  • 雑誌名: Tetrahedron Letters 巻: 61 号: 7 ページ: 151494-151494
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2019.151494
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dimerizations of 2-bromo-3-methyl-1,4-naphthoquinone and 2-methyl-1,4-naphthoquinone in tetra-n-butylammonium bromide (2020)
  • 著者名/発表者名: Onuki Mai、Ota Motohiro、Otokozawa Shoya、Kamo Shogo、Tomoshige Shusuke、Tsubaki Kazunori、Kuramochi Kouji
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 76 号: 6 ページ: 130899-130899
  • DOI: 10.1016/j.tet.2019.130899
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis, antibacterial and cytotoxic evaluation of flavipucine and its derivatives. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kusakabe Y, Mizutani S, Kamo S, Yoshimoto T, Tomoshige S, Kawasaki T, Takasawa R, Tsubaki K, Kuramochi K.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett. 巻: 29 号: 11 ページ: 1390-1394
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2019.03.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unified Approach toward Syntheses of Juglomycins and Their Derivatives (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka Kai、Kamo Shogo、Hosaka Keisuke、Sato Ryohei、Miikeda Yuma、Manabe Yuri、Tomoshige Shusuke、Tsubaki Kazunori、Kuramochi Kouji
  • 雑誌名: ACS Omega 巻: 4 号: 7 ページ: 11737-11748
  • DOI: 10.1021/acsomega.9b01376
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Total Syntheses of Pyocyanin, Lavanducyanin, and Marinocyanins A and B (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohatsu Haruki、Kamo Shogo、Tomoshige Shusuke、Kuramochi Kouji
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 21 号: 18 ページ: 7311-7314
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02601
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthetic and Biological Studies of Juglorubin and Related Naphthoquinones (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamo Shogo、Saito Tatsuo、Kusakabe Yasuha、Tomoshige Shusuke、Uchiyama Masanobu、Tsubaki Kazunori、Kuramochi Kouji
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 84 号: 21 ページ: 13957-13966
  • DOI: 10.1021/acs.joc.9b02119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of nucleotide analogues, EFdA, EdA and EdAP, and the effect of EdAP on hepatitis B virus replication (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamata Mai、Takeuchi Toshifumi、Hayashi Ei、Nishioka Kazane、Oshima Mizuki、Iwamoto Masashi、Nishiuchi Kota、Kamo Shogo、Tomoshige Shusuke、Watashi Koichi、Kamisuki Shinji、Ohrui Hiroshi、Sugawara Fumio、Kuramochi Kouji
  • 雑誌名: Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 巻: 84 号: 2 ページ: 217-227
  • DOI: 10.1080/09168451.2019.1673696
  • 査読あり
• [学会発表] 脳移行性改善を指向したPROTACから疎水性タグへの構造展開 (2022)
  • 著者名/発表者名: 平井景梧, 山下博子, 友重秀介, 三島祐悟, 佐藤伸一, 橋本祐一, 石川稔
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] 疎水性タグ法による凝集タンパク質のケミカルノックダウン (2021)
  • 著者名/発表者名: 平井景梧, 山下博子, 三島祐悟, 友重秀介, 佐藤伸一, 橋本祐一, 石川稔
  • 学会等名: 新学術領域ケモユビキチン若手発表会
• [学会発表] Conversion of A PROTAC Mutant Huntingtin Degrader into Small-molecule Hydrophobic Tags Focusing on Druglike Properties (2021)
  • 著者名/発表者名: Keigo Hirai, Hiroko Yamashita, Shusuke Tomoshige, Yugo Mishima, Kenji Ohgane, Shinichi Sato, Yuichi Hashimoto, Minoru Ishikawa
  • 学会等名: 13th AFMC INTERNATIONAL MEDICINAL CHEMISTRY SYMPOSIUM (AIMECS2021)
  • 国際学会
• [学会発表] フェナジノン類の網羅的合成法と活性・物性評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 加茂翔伍，古波津春希，古田将照，細貝拓也，友重秀介，大金賢司，倉持幸司
  • 学会等名: 日本農芸化学会2021年度大会
• [学会発表] 新規修飾剤開発によるチロシン残基選択的修飾 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮野翔伍，友重秀介，石川稔，佐藤伸一
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] 疎水性タグ法による凝集性タンパク質のケミカルノックダウン (2021)
  • 著者名/発表者名: 平井景梧，山下博子，友重秀介，佐藤伸一，橋本祐一，石川稔
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] Ru錯体担持アフィニティービーズを用いた抗体のFc領域選択的ヒスチジン残基修飾法の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中根啓太，丹羽達也，對馬理彦，田口英樹，友重秀介，中村浩之，石川稔，佐藤伸一
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] Crystal structure analysis of BIR3 domain of ubiquitin ligase in complex with its specific ligand (2020)
  • 著者名/発表者名: Makoto Okabe, Takeshi Yokoyama, Shusuke Tomoshige, Tomohisa Ogawa, Minoru Ishikawa, Yoshikazu Tanaka
  • 学会等名: 第20回日本蛋白質科学会年会
• [学会発表] Crystal structure analysis of BIR3 domain of ubiquitin ligase in complex with its specific ligand for designing potent ligand (2020)
  • 著者名/発表者名: Makoto Okabe, Shinichi Sato, Takeshi Yokoyama, Shusuke Tomoshige, Minoru Ishikawa, Yoshikazu Tanaka
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Efficient Synthesis of Neoechinulin B and Its Derivatives (2019)
  • 著者名/発表者名: Kota Nishiuchi, Shusuke Tomoshige, Koichi Watashi, Kouji Kuramochi
  • 学会等名: International Congress on Pure & Applied Chemistry (ICPAC Yangon 2019)
  • 国際学会
• [学会発表] Blugecin A Lowers Imipenem MICs in Clinical MDR Acinetobacter baumannii (ACB) Strains (2019)
  • 著者名/発表者名: Marion J. Skalweit, Laura J. Rojas, Robert A. Bonomo, David A. Dik, Shusuke Tomoshige, Shahriar Mobashery
  • 学会等名: IDWeek2019
• [学会発表] Plakevulin A両エナンチオマーの細胞毒性評価と標的タンパク質の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 古田将照, 樺澤美咲, 友重秀介, 大和屋健二, 中田一弥, 倉持幸司
  • 学会等名: 日本農芸化学会関東支部大会2019年度大会
• [学会発表] フェナジノン天然物群の全合成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 古波津春樹, 加茂翔伍, 友重秀介, 倉持幸司
  • 学会等名: 第61回天然有機化合物討論会
• [学会発表] Plakevulin Aの標的タンパク質の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 古田将照，樺澤美咲，齋藤（倉持）史代，友重秀介，大和屋健二，中田一弥，小林進，倉持幸司
  • 学会等名: 第34回農薬デザイン研究会
• [学会発表] 1,4-ナフトキノン類の新規骨格転位反応を利用した天然物の合成と構造の訂正 (2019)
  • 著者名/発表者名: 石井優之介、太田元博、友重秀介、倉持幸司
  • 学会等名: 第34回農薬デザイン研究会
• [学会発表] フェナジノン骨格の簡便合成法の開発と天然物全合成への応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 古波津春樹, 加茂翔伍, 友重秀介, 倉持幸司
  • 学会等名: 第37回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [学会発表] イオン性液体中での1,4-ナフトキノン類の特異な二量化反応 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大貫真依, 太田元博, 男澤翔矢, 加茂翔伍, 友重秀介, 椿一典, 倉持幸司
  • 学会等名: 第37回メディシナルケミストリーシンポジウム