| 研究課題/領域番号 |
19K16425
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 明治薬科大学 |
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研究代表者 |
小池 伸 明治薬科大学, 薬学部, 助教 (70751014)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
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| キーワード | メチルグリオキサール / 統合失調症 / 神経伝達物質 / カルボニルストレス / モデルマウス / LC-MS/MS / 終末糖化産物 / メイラード反応 / 精神疾患 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
既存の治療薬に抵抗性を示す統合失調症患者は長期的な入院を強いられており、その治療法の確立は急務である。本研究は治療抵抗性統合失調症患者中に高頻度で認められるカルボニルストレスを伴う疾患群に注目した。カルボニルストレスの原因物質の一つとして、生体内物質と高い反応性を示すメチルグリオキサールが知られている。一方で、統合失調症患者脳内の神経伝達の異常はこれまでに多数報告されている。そこで本研究ではメチルグリオキサールと神経伝達物質との反応に着目し、治療抵抗性統合失調症の発症機序の解明を目指すとともに、メチルグリオキサールの消去を治療標的とした新たな治療法の確立を目的とする。
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| 研究成果の概要 |
本研究では生体内カルボニル化反応を惹起する代表的なαジカルボニル化合物であるメチルグリオキサール（MGO）と神経伝達物質の反応性を検討した。その結果、ドパミンをはじめとする複数の神経伝達物質がMGOと極めて高い反応性を示すことが明らかとなった。また、マウス脳内にメチルグリオキサールを投与したところ、海馬におけるノルアドレナリンレベルの低下が認められた。さらにこのマウスでは不安様症状も認められた。また、統合失調症モデルマウスを用いた検討では海馬内にMGOが高度に蓄積していることを明らかにした。以上より、脳内におけるMGOレベルの上昇は神経伝達物質の低下を招き、精神症状を惹起することが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
最近、代表的な精神疾患である統合失調症患者にカルボニルストレスを伴う一群が見つかった。統合失調症は脳内の神経伝達異常が古くから報告されているが、神経伝達物質とカルボニルストレスとの関係を検討した研究は少ない。本検討における、in vitro、in vivoの実験によって、カルボニルストレスの前駆体であるMGOが神経伝達物質に及ぼす影響が明らかとなった。モデルマウスを用いた検討では海馬のエネルギー代謝に関わるタンパク質のMGOによる修飾がはじめて明らかとなった。これらは、治療抵抗性を示す患者の多いカルボニルストレス性統合失調症に対する、新たな治療法の確立の基盤となり得る結果である。
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