がん悪液質で発症する心機能障害のメカニズム解明および新規治療戦略の確立

• 研究課題/領域番号: 19K16497
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分48020:生理学関連
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学 (2020-2021); 国立研究開発法人国立がん研究センター (2019)
• 研究代表者: 野中 美希 東京慈恵会医科大学, 医学部, 特任講師 (60758077)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: がん悪液質 / 腫瘍循環器学 / Onco-Cardiology / 心機能障害 / Cardio-Oncology

研究開始時の研究の概要

がん領域における心機能評価は、がん治療で得られるベネフィットが心機能低下を上回ると考えられていたため、これまで考慮されてこなかった。しかしがんサバイバーの増加に伴い、心機能の低下はがん患者の著しいQOL低下を招き、生命予後を左右することから、その解決は急務となった。従って、本研究ではがん悪液質時におこる心機能障害の分子機構の解明とその治療開発について、心不全治療に使用されているアンジオテンシンⅡ（AngⅡ）受容体阻害薬（ARB）とAng変換酵素阻害薬（ACEI）が新規治療法となる可能性について解析を行うことを目的とする。さらに血中AngⅡが悪液質のバイオマーカーになり得るかも併せて検討する。

研究成果の概要

本研究室ではがん悪液質モデルを確立しており、同モデルの心機能評価およびAng変換酵素阻害薬（ACEI）ならびにAngⅡ受容体拮抗薬（ARB）投与による心機能改善効果について検討した。がん悪液質モデルの心筋では悪液質の進行とともにE3ユビキチンリガーゼに属する酵素遺伝子Xの発現が上昇していることが明らかとなった。一方ACEI、ARBによる悪液質改善効果は認められなかった。遺伝子Xは骨格筋での発現上昇は認められず、加えて筋委縮との関連性は報告されていないため、おそらくがん悪液質時による心機能障害に特異的に上昇する遺伝子であると考えられる。今後遺伝子Xを介する経路についてさらに詳細な解析を行う。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒトに奏効する抗がん剤やがん悪液質改善薬の開発の困難さは、非臨床試験での薬効評価にあたり、単一のがん細胞に由来するがん細胞株およびがん株細胞移植動物を用いてきたことにある。これらのモデルは臨床予測が極めて低いことが指摘されており、臨床で認められるような副作用の評価は困難であり、腫瘍循環器学分野の問題解決の糸口もモデルの開発が大きく関与していると考えられる。本研究課題ではヒトと類似したがん悪液質モデルを使用し、心機能低下に遺伝子Xが関与していることを明らかにした。今後は遺伝子Xの経路をより詳細に検討し、遺伝子Xをターゲットとした治療薬の開発を目指し、がん悪液質患者のQOL向上を目指したい。

研究成果

• [雑誌論文] Ketamine improves desensitization of μ-opioid receptor induced by repeated treatment with fentanyl but not morphine. (2022)
  • 著者名/発表者名: Mizobuchi Y, Miyano K, Manabe S, Uezono E, Komatsu A, Kuroda Y, Nonaka M, Matsuoka Y, Sato T, Uezono Y, Morimatsu, H.
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 12 号: 3 ページ: 426-426
  • DOI: 10.3390/biom12030426
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel opioid analgesics for the development of transdermal opioid patches that possess morphine-like pharmacological profiles rather than fentanyl: possible opioid switching alternatives among patch formula. (2022)
  • 著者名/発表者名: 2.Komatsu A, Miyano K, Nakayama D, Mizobuchi Y, Uezono E, Ohshima K, Karasawa Y, Kuroda Y, Nonaka M, Yamaguchi K, Iseki M, Uezono Y, Hayashida M.
  • 雑誌名: Anesth Analg 巻: 134 号: 5 ページ: 1082-1093
  • DOI: 10.1213/ane.0000000000005954
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intravenous administration of human mesenchymal stem cells derived from adipose tissue and umbilical cord improves neuropathic pain via suppression of neuronal damage and anti-inflammatory actions (2022)
  • 著者名/発表者名: 3.Miyano K, Ikehata M, Ohshima K, Yoshida Y, Nose Y, Yoshihara S, Oki K, Shiraishi S, Uzu M, Nonaka M, Higami Y, Narita M, Uezono Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 17 号: 2 ページ: e0262892-e0262892
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0262892
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Japanese herbal medicine Hangeshashinto induces oral keratinocyte migration by mediating the expression of CXCL12 through the activation of extracellular signal-regulated kinase. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyano K, Hasegawa S, Asai N, Uzu M, Yatsuoka W, Ueno T, Nonaka M, Fujii H, Uezono Y.
  • 雑誌名: Front Pharmacol 巻: 12 ページ: 695039-695039
  • DOI: 10.3389/fphar.2021.695039
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NRSF- GNAO1 Pathway Contributes to the Regulation of Cardiac Ca 2+ Homeostasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Inazumi Hideaki、Kuwahara Koichiro、Nakagawa Yasuaki、et al.
  • 雑誌名: Circulation Research 巻: 130 号: 2 ページ: 234-248
  • DOI: 10.1161/circresaha.121.318898
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In Vitro Analyses of Spinach-Derived Opioid Peptides, Rubiscolins: Receptor Selectivity and Intracellular Activities through G Protein- andβ-Arrestin-Mediated Pathways. (2021)
  • 著者名/発表者名: Karasawa Y, Miyano K, Fujii H, Mizuguchi T, Kuroda Y, Nonaka M, Komatsu A, Ohshima K, Yamaguchi M, Yamaguchi K, Iseki1 M, Uezono Y, Hayashida M
  • 雑誌名: Molecules 巻: 26 号: 19 ページ: 6079-6079
  • DOI: 10.3390/molecules26196079
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oxytocin is a positive allosteric modulator of κ-opioid receptors but not δ-opioid receptors in the G-protein signaling pathway. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyano K, Yoshida Y, Hirayama S, Takahashi H, Ono H, Meguro Y, Manabe S, Komatsu A, Nonaka M, Mizuguchi T, Fujii H, Higami Y, Narita M, Uezono Y.
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 号: 10 ページ: 2651-2651
  • DOI: 10.3390/cells10102651
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of endothelin A receptor by a novel, selective receptor antagonist enhances morphine-induced analgesia: Possible functional interaction of dimerized endothelin A and μ-opioid receptors. Biomed Pharmacother. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuroda Y, Nonaka M, Kamikubo Y, Ogawa H, Murayama T, Kurebayashi N, Sakairi H, Miyano K, Komatsu A, Dodo T, Nakano-Ito K, Yamaguchi K, Sakurai T, Iseki M, Hayashida M, Uezono Y
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother. 巻: 141 ページ: 111800-111800
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111800
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer treatment-related cardiovascular disease: current status and future research priorities. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nonaka M, Hosoda H, Uezono Y.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 巻: 190 ページ: 114599-114599
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2021.114599
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel method for evaluating activity of transient receptor potential channels using a cellular dielectric spectroscopy (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyano Kanako、Ohbuchi Katsuya、Sudo Yuka、Minami Kouichiro、Yokoyama Toru、Yamamoto Masahiro、Uzu Miaki、Nonaka Miki、Shiraishi Seiji、Murata Hiroaki、Higami Yoshikazu、Uezono Yasuhito
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 143 号: 4 ページ: 320-324
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2020.05.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The G Protein Signal-Biased Compound TRV130; Structures, Its Site of Action and Clinical Studies (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyano Kanako、Manabe Sei、Komatsu Akane、Fujii Yuriko、Mizobuchi Yusuke、Uezono Eiko、Ohshima Kaori、Nonaka Miki、Kuroda Yui、Narita Minoru、Uezono Yasuhito
  • 雑誌名: Current Topics in Medicinal Chemistry 巻: 20 号: 31 ページ: 2822-2829
  • DOI: 10.2174/1568026620999201027224229
  • 査読あり
• [雑誌論文] 腫瘍循環器学―がん治療ならびにがん悪液質によって起こる心機能障害発現メカニズムの解明― (2020)
  • 著者名/発表者名: Nonaka Miki、Ueno Susumu、Uezono Yasuhito
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 155 号: 3 ページ: 165-170
  • DOI: 10.1254/fpj.19123
  • NAID: 130007839006
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • 査読あり
• [雑誌論文] がんサバイバーのQOL向上に資するOnco-Cardiology研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 野中美希, 上園保仁
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 273 ページ: 493-497
• [雑誌論文] The Japanese herbal medicine Hangeshashinto enhances oral keratinocyte migration to facilitate healing of chemotherapy-induced oral ulcerative mucositis. (2020)
  • 著者名/発表者名: 103.Miyano, K., Eto, M., Hitomi, S., Matsumoto, T., Hasegawa, S., Hirano, A., Nagabuchi, K., Asai, N., Uzu, M., Nonaka, M., Omiya, Y., Kaneko, A., Ono, K., Fujii, H., Higami, Y., Kono, T., Uezono, Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10 号: 1 ページ: 625-625
  • DOI: 10.1038/s41598-019-57192-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Japanese Herbal Medicine Ninjinyoeito Mediates Its Orexigenic Properties Partially by Activating Orexin 1 Receptors (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyano Kanako、Ohshima Kaori、Suzuki Nozomi、Furuya Saho、Yoshida Yuki、Nonaka Miki、Higami Yoshikazu、Yoshizawa Kazumi、Fujii Hideaki、Uezono Yasuhito
  • 雑誌名: Frontiers in Nutrition 巻: 7 ページ: 5-5
  • DOI: 10.3389/fnut.2020.00005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Morimatsu, H. Possible biased analgesic of hydromorphone through the G protein- over β-arrestin-mediated pathway: cAMP, CellKeyTM, and receptor internalization analyses. (2019)
  • 著者名/発表者名: 98.Manabe, S., Miyano, K., Fujii, Y., Ohshima, K., Yoshida, Y., Nonaka, M., Uzu, M., Matsuoka, Y., Sato, T., Uezono, Y.
  • 雑誌名: J Pharmcol Sci. 巻: 140 ページ: 171-177
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Carboplatin Enhances the Activity of Human Transient Receptor Potential Ankyrin 1 through the Cyclic AMP-Protein Kinase A-A-Kinase Anchoring Protein (AKAP) Pathways (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyano Kanako、Shiraishi Seiji、Minami Koichiro、Sudo Yuka、Suzuki Masami、Yokoyama Toru、Terawaki Kiyoshi、Nonaka Miki、Murata Hiroaki、Higami Yoshikazu、Uezono Yasuhito
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 13 ページ: 3271-3271
  • DOI: 10.3390/ijms20133271
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] がん悪液質性心機能障害に対する自発運動による治療効果の検討：Cardio-oncologyの観点からのアプローチ． (2022)
  • 著者名/発表者名: 野中美希、上野晋、柿木亮、岸田昭世、呉林なごみ、村山尚、宮野加奈子、寺脇潔、櫻井隆、上園保仁．
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] 5As2胃がん細胞播種がん悪液質モデルにおける白血病阻止因子（LIF）による骨格筋委縮作用：C2C12骨格筋細胞を用いた解析． (2022)
  • 著者名/発表者名: 西建也、野中美希、宮野加奈子、上園保仁．
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] がん患者における心機能低下のメカニズム―がん悪液質モデルマウスを用いた基礎的検討―． (2021)
  • 著者名/発表者名: 野中美希、上野晋、上園保仁．
  • 学会等名: 第4回日本腫瘍循環器学会学術集会（シンポジウム：Onco-cardiology研究）
• [学会発表] 回し車を用いた自発運動負荷によるがん悪液質性心機能障害に対する治療効果の検討． (2021)
  • 著者名/発表者名: 野中美希、上野晋、柿木亮、岸田昭世、呉林なごみ、村山尚、櫻井隆、上園保仁．
  • 学会等名: 第4回日本腫瘍循環器学会学術集会
• [学会発表] 多成分がマルチターゲットに作用することで総合作用を発揮する漢方薬：経験知で創製された漢方薬を作用機序解明に基づき新たな処方へと導くために． (2021)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁、野中美希．
  • 学会等名: 第74回日本自律神経学会総会
• [学会発表] 回し車を用いた運動によるがん悪液質の治療効果の検討：Cardio-oncologyの観点からのアプローチ． (2021)
  • 著者名/発表者名: 野中美希、上園保仁．
  • 学会等名: 第74回日本自律神経学会総会
• [学会発表] 加味帰脾湯はTREK-1 K＋チャネル阻害を通してオキシトシンニューロンを活性化する：TREK-1チャネル発現細胞を用いて． (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂本雅裕、野中美希、上園保仁．
  • 学会等名: 第74回日本自律神経学会総会
• [学会発表] がん悪液質モデルマウスの心機能障害は回し車を用いた自発運動負荷により改善する (2020)
  • 著者名/発表者名: 野中美希、上野晋、柿木亮、呉林なごみ、村山尚、櫻井隆、上園保仁
  • 学会等名: 第3回日本腫瘍循環器学会
• [学会発表] Voluntary wheel running improves cardiac dysfunction associated with cancer cachexia using a novel cachexic mice model (2020)
  • 著者名/発表者名: Miki Nonaka, Kaori Ohshima, Yasuhito Uezono
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 新規エンドセリン A受容体拮抗薬によるオピオイドの鎮痛増強作用のメカニズムの解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 黒田 唯、野中 美希、宮野 加奈子、小松 茜、稲田 英一、上園 保仁
  • 学会等名: 第67回日本麻酔科学会
• [学会発表] 新規エンドセリンA受容体拮抗薬は疼痛下で起こるモルヒネの減弱作用を改善する (2020)
  • 著者名/発表者名: 黒田 唯、野中 美希、宮野 加奈子、上園 瑛子、藤井 百合子、溝渕 有助、上園 保仁
  • 学会等名: 第54回日本ペインクリニック学会
• [学会発表] エンドセリンA受容体を介した疼痛メカニズムの解明とその拮抗薬の新規鎮痛薬としての開発の可能性の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 黒田唯、野中美希、小松茜、上園瑛子、溝渕有助、上園保仁、山口敬介、井関雅子
  • 学会等名: 第42回日本疼痛学会
• [学会発表] サケ・マグロ胃抽出グレリンおよびデスアシルグレリンを利用した抗がん剤による心毒性緩和薬の開発を目指して (2020)
  • 著者名/発表者名: 川島 都司樹, 野中 美希, 木原 稔, 片山 秀和, 大島 佳織, 宮野 加奈子, 吉澤 一巳, 上園 保仁
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [学会発表] がん悪液質によって起こる心機能障害は自発運動により改善する (2020)
  • 著者名/発表者名: 野中 美希、上野 晋、柿木 亮、呉林 なごみ、村山 尚、宮野 加奈子、寺脇 潔、櫻井 隆、上園 保仁
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [学会発表] Voluntary wheel running improves cardiac dysfunction associated with cancer cachexia induced by human stomach cancer cell line 85As2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Nonaka M, Ueno S, Kakigi R, Kurebayashi N, Murayama T, Miyano K, Terawaki K, Sakurai T, Uezono Y.
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] Analysis of therapeutic effects of the Japanese herbal medicine ninjinyoeito on oxidative stress-induced cardiotoxicity with in vitro experimental system (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawashima T, Nonaka M, Ohshima K, Yoshida Y, Miyano K, Higami Y, Yoshizawa K, Uezono Y.
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] Possibility of exercise therapy as a new treatment for cancer patients with cardiac dysfunction by cachexia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nonaka, M., Ueno, S., Kakigi, R., Kurebayashi, N., Murayama, T., Terawaki, K., Sakurai, T., Uezono, Y.
  • 学会等名: The 50th NIPS International Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] がん患者に起こる心機能障害発現メカニズムの解明：腫瘍循環器学の観点から (2019)
  • 著者名/発表者名: 野中美希、上野晋、上園保仁.
  • 学会等名: 第46回日本毒性学会学術集会 シンポジウム心毒性研究の最前線
• [学会発表] 漢方薬半夏瀉心湯のヒト口腔ケラチノサイト損傷治癒作用のメカニズム解明－がん患者の口内炎克服を目指して― (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷川誠哉、宮野加奈子、野中美希、宇津美秋、吉田有輝、大宮雄司、樋上賀一、藤井秀明、上園保仁．
  • 学会等名: 第13回日本緩和医療薬学会年会
• [学会発表] 漢方薬人参養栄湯による食欲中枢シグナルを形成するグレリン受容体、ニューロペプチドY受容体およびオレキシン受容体への効果解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木希、大島佳織、宮野加奈子、川島都司樹、野中美希、宇津美秋、吉澤一巳、藤井秀明、上園保仁.
  • 学会等名: 第13回日本緩和医療薬学会年会
• [学会発表] がん悪液質による心機能障害は自発運動により改善される (2019)
  • 著者名/発表者名: 野中美希、上野晋、柿木亮、呉林なごみ、村山尚、櫻井隆、上園保仁.
  • 学会等名: 第2回日本腫瘍循環器学会学術集会
• [学会発表] がん悪液質性心機能障害に対する自発運動による治療効果の検討． (2019)
  • 著者名/発表者名: 野中美希、大島佳織、寺脇潔、宮野加奈子、上園保仁.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 漢方薬人参養栄湯の食思促進作用に関する脳内受容体の関与についての薬理学的解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大島佳織、鈴木希、宮野加奈子、野中美希、吉澤一巳、上園保仁．
  • 学会等名: 第141回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] オキシトシンはμおよびκオピオイド受容体に対しpositive allosteric modulator (PAM)として作用する (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉田有輝、高橋英希、小野晴香、目黒由行、宮野加奈子、野中美希、水口貴章、平山重人、小林正樹、藤井秀明、樋上賀一、上園保仁.
  • 学会等名: 第141回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] がん患者の機能障害に対する職場での運動療法の確立を目指したがん悪液質モデルマウスに対する運動負荷の効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上野晋、野中美希、後藤元秀、上園保仁．
  • 学会等名: 第37回産業医科大学学会総会
• [学会発表] 経皮吸収性を有する新規オピオイド製剤開発に向けた、各オピオイド受容体発現細胞を用いた基礎実験 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小松茜、真鍋星、宮野加奈子、中山大輔、大島佳織、吉田有輝、野中美希、黒田唯、溝渕有助、上園瑛子、上園保仁．
  • 学会等名: 第72回日本薬理学会西南部会
• [学会発表] 新規エンドセリン A受容体拮抗薬によるμオピオイド受容体を介したモルヒネの鎮痛増強作用メカニズムの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒田唯、野中美希、村山尚、呉林なごみ、小川治夫、小松茜、宮野加奈子、櫻井隆、上園保仁．
  • 学会等名: 第72回日本薬理学会西南部会
• [学会発表] オキシトシンはκオピオイド受容体に対しpositive allosteric modulator（PAM）として作用する (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉田有輝、高橋英希、小野晴香、目黒由行、宮野加奈子、野中美希、水口貴章、平山重人、小林正樹、藤井秀明、樋上賀一、上園保仁．
  • 学会等名: 日本生理学会第249回生理学東京懇話会
• [学会発表] 漢方薬人参養栄湯の食欲促進作用の薬理学的解析：食欲促進受容体への作用解析を中心に (2019)
  • 著者名/発表者名: 大島佳織、鈴木希、宮野加奈子、野中美希、藤井秀明、吉澤一巳、上園保仁．
  • 学会等名: 日本生理学会第249回生理学東京懇話会