| 研究課題/領域番号 |
19K16502
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分48030:薬理学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
山下 智大 九州大学, 薬学研究院, 助教 (30645635)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2020年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | かゆみ / DRG / 創薬探索 / MRGPRA3 / MRGPRC11 / ドラッグリポジショニング / エコファーマ / 痒み / DRGニューロン / オーファンGPCR / MrgprA3 / MrgprC11 / 脊髄後角 / 末梢神経刺激 / 化合物スクリーニング / 既承認薬 / Mrgpr / 創薬スクリーニング / 化合物ライブラリー / 痒み伝達機構 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究課題では，ハイスループットスクリーニング技術により，化合物ライブラリーの中からMas関連Gタンパク質共役受容体（Mrgpr）ファミリーに分類されるMrgprA3を活性化する化合物および各種Mrgprの機能を抑制する化合物を同定する。そしてすでに発見したMrgprA3を活性化する化合物Xおよび新たに探索する制御化合物を切り口としてMrgprが関わるかゆみの発症や維持メカニズムを紐解き，さらには画期的な創薬シーズの発見につなげる。
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| 研究成果の概要 |
ハイスループットスクリーニング技術と化合物ライブラリーを駆使して、他のMRGPRsに影響を与えずに選択的にMRGPRA3を活性化する化合物Xを同定した。マウスへの化合物Xの投与は、痛みを伴わずにヒスタミン非依存的な引っ掻き行動を増加させた。さらに、化合物Xによって誘発される引っ掻き行動は、MRGPRA3を発現する一次求心性ニューロンの選択的除去によって抑制された。また化合物X誘発のかゆみは、脊髄においてかゆみ伝達に不可欠なガストリン放出ペプチド受容体を介することを明らかにした。さらに、MRGPRA3またはMRGPRC11に対するアンタゴニストも発見した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
かゆみメカニズムの全容解明やかゆみを制御する薬の開発には、かゆみシグナルを末梢から脊髄に伝達する各種分子の働きや役割のさらなる理解が必要である。
本研究ではハイスループットスクリーニング技術と幅広い化合物ライブラリーを駆使することで、新たなMRGPRA3アゴニストとして化合物Xを見出し、この化合物Xの行動評価を行った結果、ヒスタミン非依存的なかゆみ行動を誘発することが分かった。
MRGPRA3を介するかゆみの伝達経路や潜在能力を明らかにした本研究成果は、かゆみメカニズムの一端を明らかにし、さらには新たな止痒薬の開発に貢献することも期待されるため、学術的意義や社会的意義が高いと考えられる。
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