食道扁平上皮癌におけるガレクチン9の抗腫瘍作用の解明と標的microRNAの同定

• 研究課題/領域番号: 19K16747
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 千代 大翔 香川大学, 医学部附属病院, 助教 (50769346)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: ガレクチン９ / 食道扁平上皮癌 / アポトーシス / ガレクチンー９ / 食堂扁平上皮癌 / ガレクチン9 / microRNA

研究開始時の研究の概要

ガレクチン－９(Gal-9)は免疫調整因子として多くの生理活性を有し、新たな抗癌剤として利用できる可能性が期待される分子である。本研究ではGal-9の食道扁平上皮癌への抗腫瘍効果をin vitro, in vivoで検討を行い、アポトーシス関連分子の動態について解析し、作用機序を明らかにすることを目的とする。更にはオートファジー関連分子、血管新生分子、チロシンキナーゼレセプター分子について多面的に評価を加え、Gal-9の癌抑制メカニズムを明らかにする。またこれに関連し変化するmiRNAの同定及び機能解析を行い、新しい治療への応用の可能性について検討する。

研究成果の概要

ガレクチン-9(Gal-9)は種々の癌にアポトーシスを誘導するが,その機序は明らかでない.今回食道扁平上皮癌への有効性と機序の検討を行った.Gal-9は,食道扁平上皮癌細胞株及び,異種移植マウスモデルにおいて腫瘍増殖を有意に抑制した.Gal-9によりAnnexinⅤ陽性細胞の増加とcaspase-3の活性化を示した.またミトコンドリアの膜電位を消失させ,アポトーシスを誘導した.さらにGal-9はJNKとMAPKp38のリン酸化を誘導し,細胞質内ではcytochrome c,Smac/Diablo,HtrA2/omiの増加を認め,ミトコンドリアを介したアポトーシスを誘導することが示唆された.

研究成果の学術的意義や社会的意義

ガレクチンはβ-ガラクトシドへ特異的に結合し,細胞間情報伝達因子として機能する。ガレクチン-9(Gal-9)はT細胞やマクロファージ、樹状細胞の活性化を介し腫瘍免疫を賦活化する。もともと生体内に存在する物質であり、過去の動物実験では毒性が無いことが示されており、抗腫瘍効果が示されれば今後新規の抗癌剤としての応用も期待される。今回の検討でGal-9は食道扁平上皮癌に対し、直接的作用としてミトコンドリアを介するアポトーシスを誘導することが示され、新規抗癌剤の候補となる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Galectin-9 Induces Mitochondria-Mediated Apoptosis of Esophageal Cancer In Vitro and In Vivo in a Xenograft Mouse Model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chiyo T, Fujita K, Iwama H, Fujihara S, Tadokoro T, Ohura K, Matsui T, Goda Y, Kobayashi N, Nishiyama N, Yachida T, Morishita A, Kobara H, Mori H, Niki T, Hirashima M, Himoto T, Masaki T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 20 号: 11 ページ: 11-11
  • DOI: 10.3390/ijms20112634
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 食道扁平上皮癌・腺癌に対するガレクチン－９の抗腫瘍効果のin vitro, in vivoでの検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 千代大翔 明石瑛美子 藤田浩二 中谷夏帆 小塚和博 藤森絢子 松井崇矩 合田康宏 小林伸也 西山典子 藤原新太郎 谷内田達夫 森下朝洋 小原英幹 森宏仁 正木勉
  • 学会等名: 日本消化管学会総会学術集会