慢性炎症に起因するメタボライトを介したNASH肝癌の発癌メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 19K16749
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 有馬 浩太 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (10792616)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 肝癌 / 非アルコール性脂肪性肝炎 / プロスタグランジン / NASH / 肝細胞癌 / 15-PGDH / 代謝物

研究開始時の研究の概要

近年、肥満や生活習慣病を背景とした非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）由来の肝癌が増加している。肥満関連肝発癌メカニズムとしてPGE2シグナルは最も重要な炎症性シグナルであり、特にPGE2の分解酵素である15-PGDHの生体内での重要性が認識され始めている。本研究の目的は、15-PGDH発現がNASH肝癌の発癌・進展に与える影響について臨床サンプル・NASH肝癌マウスモデルを用いて検証し、基礎・臨床の双方より意義を明らかにすることである。マウスおよびヒト肝癌組織を用いた網羅的代謝物解析を行うことで、NASH肝癌の早期発見や新規治療戦略となり得る代謝物の同定が可能となる。

研究成果の概要

肝癌はウイルス性肝炎を介したものが主流であったが、感染予防や新規抗ウイルス薬の開発により減少傾向にある。一方、食生活の欧米化などにより肥満や生活習慣病を背景とした非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）由来の肝癌が増加しており、NASH肝癌の発癌予防および新規治療戦略が必要不可欠である。本研究では、NASH肝癌における15-PGDHの発現意義を明らかにした。今後網羅的代謝物解析を行い、15-PGDH下流シグナルがNASHおよびNASH肝癌増大を誘導する詳細なメカニズム解明を目指す。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで肝癌はウイルス性肝炎を介したものが主流であったが、近年は肥満や生活習慣病を背景とした非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）を背景としたNASH肝癌が世界中で増加している。従来の肝癌とは全く異なるメカニズムで生じており、発がん予防および治療のため詳細なメカニズム解明が必要であるが、当研究は大腸がんなどに深く関与しているプロスタグランジンシグナルがNASH肝癌の発がん・進展に深く関連している可能性を明らかにした。さらなる解析により、NASH肝癌浸潤の新たな分子メカニズムの解明に繋がる。

研究成果

• [雑誌論文] Inflammation-driven senescence-associated secretory phenotype in cancer-associated fibroblasts enhances peritoneal dissemination (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuda T, Koiwa M, Yonemura A, Miyake K, Kariya R, Kubota S, Yokomizo-Nakano T, Yasuda-Yoshihara N, Uchihara T, Itoyama R, Bu L, Fu L, Arima K, Izumi D, Iwagami S, Eto K, Iwatsuki M, Baba Y, Yoshida N, Ohguchi H, Okada S, Matsusaki K, Sashida G, Takahashi A, Tan P, Baba H, Ishimoto T.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 34 号: 8 ページ: 108779-108779
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.108779
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical role of serum programmed death ligand 1 in patients with hepatocellular carcinoma: Where does it come from? (2020)
  • 著者名/発表者名: Elmezayen Hatem A.、Okabe Hirohisa、Baba Yoshifumi、Yusa Toshihiko、Itoyama Rumi、Nakao Yosuke、Yamao Takanobu、Umzaki Naoki、Tsukamoto Masayo、Kitano Yuki、Miyata Tatsunori、Arima Kota、Hayashi Hiromitsu、Imai Katsunori、Chikamoto Akira、Yamashita Yo-ichi、Baba Hideo
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 50 号: 6 ページ: 569-576
  • DOI: 10.1007/s00595-019-01920-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular Vesicles from Cancer-Associated Fibroblasts Containing Annexin A6 Induces FAK-YAP Activation by Stabilizing β1 Integrin, Enhancing Drug Resistance (2020)
  • 著者名/発表者名: Uchihara T, Miyake K, Yonemura A, Komohara Y, Itoyama R, Koiwa M, Yasuda T, Arima K, Harada K, Eto K, Hayashi H, Iwatsuki M, Iwagami S, Baba Y, Yoshida N, Yashiro M, Masuda M, Ajani Jaffer A, Tan Patrick, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80 号: 16 ページ: 3222-3235
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-3803
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of Repeated Hepatectomy on Liver Regeneration in Hepatocellular Carcinoma: A Propensity Score-based Analysis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Arima K, Nitta H, Beppu T, Nakagawa S, Okabe H, Imai K, Chikamoto A, Yamashita YI, Yamashita Y, Baba H.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 39 ページ: 965-970
  • 査読あり
• [学会発表] Inhibition of 15-PGDH causes Kras-driven tumor expansion through prostaglandin E2-ALDH1 signaling in the pancreas. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto T, Arima K, Uchihara T, Miyake K, Yonemura A, Yasuda T, Itoyama R, Iwatsuki M, Baba Y, Yoshida N, Baba H.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2019
  • 国際学会