出血傾向と血栓傾向の判別が困難なAPTT延長症例における鑑別法の確立と応用

• 研究課題/領域番号: 19K16962
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 近澤 悠志 東京医科大学, 医学部, 助教 (30599949)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
• キーワード: APTT延長 / 後天性血友病A / ループスアンチコアグラント / ROTEM / トロンビンジェネレーションアッセイ / 凝固波形解析 / 後天性血友病 / トロンビン生成試験 / 凝固因子インヒビター

研究開始時の研究の概要

抗血小板療法及び抗凝固療法を行っていない活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）延長症例のうち、APTTクロスミキシングテストで即時反応・遅延反応が共に下に凸となる症例以外を解析対象とする。また解析対象は、凝固因子インヒビター陽性群とループスアンチコアグラント陽性（LA）群の2群に分類する。各症例において、クエン酸加全血検体をサンプルとしたRotational thromboerastmetry（ROTEM）検査をNATEM、INTEM、EXTEMの3モードで施行し、得られる各種パラメーターの両群鑑別における有用性を評価する。
目標解析症例数は60例とし、3年間での目的達成を目指す。

研究成果の概要

活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）は血液凝固異常のスクリーニング検査として広く活用されている。しかし、その異常を表すAPTT延長症例の中に出血傾向と血栓傾向の相反する表現型を持つものが混在し、時に臨床上混乱を招く。今回の研究で、出血傾向を示す後天性血友病Aと血栓傾向を示すループスアンチコアグラント陽性例に対し、rotational thromboelastometry（ROTEM）、トロンビンジェネレーションアッセイ(TGA)、凝固波形解析(CWA)という検査を実施し、両者の鑑別を試みたところ、ROTEMとTGAが特に有用であることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

手術の前には出血傾向を確認する目的で、APTT検査を実施することが多い。APTTの延長が確認されただけでは、出血傾向或いは血栓傾向を示す症例かが分からないため、通常APTTクロスミキシング試験という検査を実施する。しかし、この検査は目視で結果を確認する検査であり、APTT試薬の種類が豊富で試薬ごとに結果が異なる可能性もあり、結果解釈が曖昧となる。従って、出血傾向を示す後天性血友病Aと血栓傾向を示すループスアンチコアグラントを確実に鑑別する手段として、ROTEM及びTGAが有用である可能性が示されたことで、クロスミキシング試験の曖昧さを迅速に回避し、安全な周術期管理を提供できる可能性が高まった。

研究成果

• [雑誌論文] Comprehensive comparison of global coagulation assays to differentiate lupus anticoagulant from acquired hemophilia A in patients with prolonged APTT (2023)
  • 著者名/発表者名: Chikasawa Yushi、Amano Kagehiro、Shinozawa Keiko、Bingo Masato、Miyashita Ryui、Yamaguchi Tomoko、Mitsuhashi Ayano、Inaba Hiroshi、Hagiwara Takeshi、Kinai Ei
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 118 号: 5 ページ: 577-588
  • DOI: 10.1007/s12185-023-03659-y
  • 査読あり
• [学会発表] Differentiation of Acquired Hemophilia a from Lupus Anticoagulant Using Global Coagulation Assays and Magnesium-Dependent Activated Partial Thromboplastin Time Assay (2023)
  • 著者名/発表者名: Yushi Chikasawa, Kagehiro Amano, Keiko Shinozawa, Masato Bingo, Ryui Miyashita, Tomoko Yamaguchi, Akito Ichiki, Ryoko Sekiya, Takashi Muramatsu, Mihoko Yotsumoto, Ayano Mitsuhashi, Takeshi Hagiwara, Hiroshi Inaba, Ei Kinai
  • 学会等名: American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition, 2023
• [学会発表] Discrimination between acquired hemophilia A and lupus anticoagulant using global coagulation assays (2022)
  • 著者名/発表者名: Yushi Chikasawa, Kagehiro Amano, Keiko Shinozawa, Yuko Harada, Ayamo Mitsuhashi, Ryui Miyashita, Tomoko Yamaguchi, Yoshiko Kamikubo, Akito Ichiki, Masato Bingo, Ryoko Sekiya, Takashi Muramatsu, Mihoko Yotsumoto, Takeshi Hagiwara, Hiroshi Inaba and Ei Kinai
  • 学会等名: International Society on Thrombosis and Haemostasis congress 2022
  • 国際学会
• [学会発表] 包括的凝固検査を用いた後天性血友病Aとループスアンチコアグラントの鑑別 (2022)
  • 著者名/発表者名: 近澤 悠志, 天野 景裕, 篠澤 圭子, 備後 真登, 宮下 竜伊, 山口 知子, 上久保 淑子, 関谷 綾子, 稲葉 浩, 萩原 剛, 木内 英
  • 学会等名: 第69回 日本臨床検査医学会 学術集会総会
• [学会発表] Rotational thromboelastometryを用いたループスアンチコアグラントと後天性血友病Aの鑑別法 (2021)
  • 著者名/発表者名: 近澤悠志、天野景裕、備後真登、宮下竜伊、山口知子、篠澤圭子、稲葉浩、萩原剛、木内英
  • 学会等名: 第68回 日本臨床検査医学会学術集会総会
• [学会発表] Discrimination between Acquired Hemophilia A and Lupus Anticoagulant Using Rotational Thromboelastometry (ROTEM) (2020)
  • 著者名/発表者名: Yushi Chikasawa, Kagehiro Amano, Ryui Miyashita, Tomoko Yamaguchi, Yoshiko Kamikubo, Akito Ichiki, Masato Bingo, Ryoko Sekiya, Takashi Muramatsu, Mihoko Yotsumoto, Makoto Kaneko, Keiko Shinozawa, Takeshi Hagiwara, Hiroshi Inaba and Ei Kinai
  • 学会等名: International Society on Thrombosis and Haemostasis, 2021 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Non-Activated Rotational Thromboelastometry Assayにおける採血から測定開始までの経時的影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 近澤 悠志、天野 景裕、宮下 竜伊、山口 知子、上久保 淑子、篠澤 圭子、稲葉 浩、萩原 剛、木内 英
  • 学会等名: 第67回 日本臨床検査医学会学術集会