副腎白質ジストロフィーの臨床病型を規定する修飾因子の探索研究・個別化医療への応用

• 研究課題/領域番号: 19K17001
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 松川 敬志 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80755760)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 副腎白質ジストロフィー / 遺伝子表現型連関 / 造血幹細胞移植

研究開始時の研究の概要

副腎白質ジストロフィー (Adrenoleukodystrophy: ALD) は、ABCD1を原因遺伝子とするX連鎖遺伝性の神経変性疾患である。中枢神経の炎症性脱髄を来し、時に副腎不全を認める。様々な臨床病型を認めるが、遺伝子表現型連関は明らかでない。予後不良である大脳型に対しては早期の造血幹細胞移植が症状進行停止に有効であり、大脳型を生じやすい背景因子を同定できれば臨床上有用である。これまで得られたALD 103症例のexome解析データ、モデルマウスを用いた行動解析、発現解析、病理学的解析を用いて臨床病型と関連した遺伝的因子の解明、個別化医療への応用を目指す。

研究成果の概要

全身性Abcd1ノックアウトマウス（ヘミ接合性）と、野生型マウスでは生存率が異なることを示すことができた。さらに、ABCD1全身性ノックアウトマウスと、PEX5遺伝子をCre-loxP systemを用いてオリゴデンドロサイトにおいてノックアウトしたPEX5 コンディショナルノックアウトマウスを掛け合わせたマウス (PEX5flox/flox*CNP-Cre/WT*ABCD1-/Y）の作成を行い、PEX5 コンディショナルノックアウトマウスと比較して、表現型に違いがないかを検討している。各マウスにおいて血漿スフィンゴミエリン中の極長鎖脂肪酸の上昇の確認を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

副腎白質ジストロフィー（Adrenoleukodystrophy: ALD）は、ABCD1を原因遺伝子とするX連鎖遺伝性の神経変性疾患である。中枢神経の炎症性脱髄を来し、時に副腎不全を認める。様々な臨床病型を認めるが、遺伝子表現型連関は明らかでない。予後不良である大脳型に対しては早期の造血幹細胞移植が症状進行停止に有効であり、大脳型を生じやすい背景因子を同定することができれば、臨床上有用となる。

研究成果

• [雑誌論文] 副腎白質ジストロフィーに対する造血幹細胞移植の適応と有効性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松川敬志
  • 雑誌名: 神経治療学 巻: 38 ページ: 384-387
  • NAID: 130008142726
• [雑誌論文] Adrenoleukodystrophy siblings with a novel ABCD1 missense variant presenting with phenotypic differences: a case report and literature review. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shibata Y, Matsushima M, Matsukawa T, Ishiura H, Tsuji S, Yabe I.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: Online ahead of print. 号: 5 ページ: 535-537
  • DOI: 10.1038/s10038-020-00866-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] 副腎白質ジストロフィー. (2020)
  • 著者名/発表者名: 松川 敬志.
  • 雑誌名: 遺伝医学 巻: 32 ページ: 67-70
• [雑誌論文] Clinical efficacy of haematopoietic stem cell transplantation for adult adrenoleukodystrophy (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashi Matsukawa, Tomotaka Yamamoto, Akira Honda, et al.
  • 雑誌名: Brain Communications 巻: 2 号: 1
  • DOI: 10.1093/braincomms/fcz048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 副腎白質ジストロフィーに対する造血幹細胞移植. (2020)
  • 著者名/発表者名: 松川 敬志.
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会.
  • 招待講演
• [学会発表] 副腎白質ジストロフィーの保因者診断のための遺伝カウンセリング. (2020)
  • 著者名/発表者名: 張 香理, 松川 敬志, 石浦 浩之, 後藤 順, 辻 省次, 戸田 達史.
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会.
• [学会発表] 副腎白質ジストロフィーに対する造血幹細胞移植の適応と有効性. (2020)
  • 著者名/発表者名: 松川 敬志.
  • 学会等名: 第38回日本神経治療学会学術集会.
  • 招待講演
• [学会発表] 副腎白質ジストロフィーの治療研究. (2020)
  • 著者名/発表者名: 松川 敬志.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第65回大会.
  • 招待講演
• [学会発表] Efficacy of bone marrow transplantation for adolescent/adult-onset cerebral or cerebello-brainstem ALD (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Matsukawa, Tomotaka Yamamoto, Akira Honda, Jun Mitsui, Hiroyuki Ishiura, Akihito Hao, Miho Kawabe Matsukawa, Masaki Tanaka, Toji Miyagawa, Masashi Hamada, Yuji Takahashi, Kaori Sakuishi, Atsushi Iwata, Jun Shimizu, Jun Goto, Mineo Kurokawa, Shoji Tsuji, Tatsushi Toda
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会. 2019年5月22日, 大阪国際会議場, 大阪, 日本
• [図書] 臨床遺伝専門医テキスト④ 各論III 臨床遺伝学成人領域 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松川敬志
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 診断と治療社