研究課題
若手研究
パーキンソン病は脳内ドパミン不足により進行性の運動障害を起こす神経変性疾患である。根本治療や疾患修飾療法の開発のため病態解明が喫緊の課題である。本研究では、3家系の常染色体優性遺伝性パーキンソン病患者にリソソーム病関連遺伝子の新規遺伝子変異を発見したことに基づき、患者iPS細胞や遺伝子変異導入マウスを用い脂質組成変化やリソソーム酵素活性の変化に着目した研究を行う。家族性パーキンソン病の新規原因遺伝子変異における、リソソーム機能障害に関連した酵素活性低下や脂質変化を捉えることで病態解明を目指し創薬を目指した治療ターゲットを探索する。
本研究では、スフィンゴ糖脂質の代謝に関わるサポシンをコードするプロサポシン遺伝子(PSAP)が家族性パーキンソン病(PD)の原因遺伝子であることを見出した(Oji, et al. Brain 2020)。PSAP変異を持つPD患者由来の皮膚線維芽細胞やiPS細胞由来ドパミン神経を解析を行い、プロサポシンの細胞内輸送異常、オートファジー・リソソームの異常、α-シヌクレインの凝集傾向を見出した。また、健常者由来iPS細胞にPD関連PSAP変異導入iPS細胞由来ドパミン神経細胞はゴルジ装置の異常を呈しており、ゴルジ装置異常がPD発症機序に関わる可能性がある。
近年、ゴーシェ病を始めとするリソソーム病の原因遺伝子がパーキンソン病の発症に関与することが注目されており、本研究で明らかになったプロサポシン遺伝子はパーキンソン病の発症メカニズムにおけるリソソーム病の関与を強く示唆するものである。患者由来iPS細胞や皮膚線維芽細胞、パーキンソン病関連プロサポシン遺伝子変異導入iPS細胞、プロサポシン変異マウスの解析によりパーキンソン病の病態につながる可能性のある変化が見出されており、プロサポシン遺伝子の更なる機能解析によりパーキンソン病の病態が明らかになる可能性が高いと考えられる。
すべて 2020
すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 3件、 招待講演 1件)
Brain
巻: 143 号: 4 ページ: 1190-1205
10.1093/brain/awaa064
