STLV-1感染初期のウイルス動態・免疫応答解析によるHAM病態の理解

• 研究課題/領域番号: 19K17049
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 山内 淳司 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 講師 (80760347)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: HAM / HTLV-1 / 免疫抑制薬 / 腎移植 / STLV-1

研究開始時の研究の概要

ヒトT細胞白血病ウイルス（HTLV-1）は感染者の約0.3%に神経難病であるHTLV-1関連脊髄症（HAM）を引き起こすが、最近我々は、HTLV-1陽性ドナーからの腎移植によって新規に感染したレシピエントは移植後早期に極めて高率（40%）にHAMを発症することを報告した。本研究では、STLV-1（HTLV-1に相同性が高いサルT細胞白血病ウイルス）のサル感染モデルを用いて、感染早期のSTLV-1の動態や宿主免疫応答、またそれらに対する免疫抑制療法および腎移植の影響を解析し、HAM発症機構の理解に繋がるウイルス免疫学的特徴の究明を目指す。

研究成果の概要

HAMの発症機構の解明につながる情報を得ることを目的として、カニクイザルHTLV-1感染モデルを用いて腎移植におけるHTLV-1新規感染という特殊環境（免疫抑制薬の使用、異物（他人の腎臓）の存在）がウイルス動態や免疫応答に与える影響について解析した。免疫抑制薬の投与により、ウイルス感染拡大と免疫応答に関する興味深い変化を認めた。新型コロナウイルス感染症の拡大などのため予定が遅れたが、現在、腎移植（＋免疫抑制薬）刺激の影響に関する解析を実施している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HAMは、進行性の神経症状を引き起こす稀少難病で、重症例では寝たきりに至り、排尿困難、頑固な便秘、下肢のしびれや痛みなど様々な症状を引き起こす。有効な治療法は確立されておらず、動物モデルがないことが、発症メカニズムの解明や根本治療の開発の大きな障壁となっている。本研究は、HAM動物モデルの確立や発症機構の解明に寄与する可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Health-related quality of life evaluation using the Short Form-36 in patients with human T-cell leukemia virus type 1-associated myelopathy. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura M, Yamauchi J, Sato T, Yagishita N, Araya N, Aratani S, Tanabe K, Horibe E, Watanabe T, Coler-Reilly A, Nagasaka M, Akasu Y, Kaburagi K, Kikuchi T, Shibata S, Matsumoto H, Koseki A, Inoue S, Takata A, Yamano Y.
  • 雑誌名: Front Med 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of corticosteroid therapy for HTLV-1-associated myelopathy: A randomized controlled trial (HAMLET-P). (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi J, Tanabe K, Sato T, Nakagawa M, Matsuura E, Tsuboi Y, Tamaki K, Sakima H, Ishihara S, Ohta Y, Matsumoto N, Kono K, Yagishita N, Araya N, Takahashi K, Kunitomo Y, Nagasaka M, Coler-Reilly ALG, Hasegawa Y, Araujo A, Jacobson S, Grassi MFR, Galvao-Castro B, Bland M, Taylor GP, Martin F, Yamano Y.
  • 雑誌名: Viruses 巻: in press 号: 1 ページ: 136-136
  • DOI: 10.3390/v14010136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical course of neurogenic bladder dysfunction in human T-cell leukemia virus type-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis: A nationwide registry study in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Iijima N, Yamauchi J, Yagishita N, Araya N, Aratani S, Tanabe K, Sato T, Takata A, Yamano Y.
  • 雑誌名: Orphanet J Rare Dis 巻: 16(1) 号: 1 ページ: 355-355
  • DOI: 10.1186/s13023-021-01990-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] An update on human T-cell leukemia virus type I (HTLV-1)-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) focusing on clinical and laboratory biomarkers. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi J, Araya N, Yagishita N, Sata t, Yamano Y.
  • 雑誌名: Pharmacol Ther 巻: 218 ページ: 107669-107669
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2020.107669
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Soleal vein dilatation in the early phase of hospitalization is associated with subsequent development of deep vein thrombosis in patients with acute stroke (2021)
  • 著者名/発表者名: Soga Kaima、Shimizu Takahiro、Hagiwara Yuta、Ogura Hana、Akiyama Hisanao、Yamauchi Junji、Sato Tomoo、Hanzawa Kazuhiko、Hasegawa Yasuhiro、Yamano Yoshihisa
  • 雑誌名: Journal of Medical Ultrasonics 巻: 48 号: 1 ページ: 97-104
  • DOI: 10.1007/s10396-020-01075-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] HTLV-1陽性臓器移植のエビデンス・プラクティスギャップに関する全国アンケート調査. (2021)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司, 新谷奈津美, 八木下尚子, 佐藤知雄, 湯沢賢治, 山野嘉久.
  • 雑誌名: 移植 巻: 56(4) ページ: 377-387
  • NAID: 130008163168
• [雑誌論文] 活動性担癌患者における脳梗塞発症後の死亡関連因子に関する検討. (2021)
  • 著者名/発表者名: 今井健, 清水高弘, 土橋瑶子, 赤須友香利, 秋山久尚, 山内淳司, 長谷川泰弘, 山野嘉久.
  • 雑誌名: 脳卒中 巻: in press
  • NAID: 130008127663
• [雑誌論文] Mortality and risk of progression to adult T-cell leukemia/lymphoma in HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka M, Yamagishi M, Yagishita N, Araya N, Kobayashi S, Makiyama J, Kubokawa M, Yamauchi J, Hasegawa D, Coler-Reilly ALG, Tsutsumi S, Uemura Y, Arai A, Takata A, Inoue E, Hasegawa Y, Watanabe T, Suzuki Y, Uchimaru K, Sato T, Yamano Y.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 117(21) 号: 21 ページ: 11685-11691
  • DOI: 10.1073/pnas.1920346117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Risk Factors for Death within 6 Months After Ischemic Stroke in Patients with Cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuchihashi Y, Shimizu T, Akiyama H, Hagiwara Y, Soga K, Takao N, Uchino K, Yanagisawa T, Yamauchi J, Sato T, Hasegawa Y, Yamano Y.
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis 巻: 29(12) 号: 12 ページ: 105365-105365
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.105365
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Creation and validation of a bladder dysfunction symptom score for HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa N, Yagishita N, Matsuo T, Yamauchi J, Ueno T, Inoue E, Takata A, Nagasaka M, Araya N, Hasegawa D, Coler-Reilly A, Tsutsumi S, Sato T, Araujo A, Casseb J, Gotuzzo E, Jacobson S, Martin F, Puccioni-Sohler M, Taylor GP, Yamano Y; Japan Clinical Research Group on HAM/TSP.
  • 雑誌名: Orphanet J Rare Dis 巻: 15(1) 号: 1 ページ: 175-175
  • DOI: 10.1186/s13023-020-01451-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 臓器移植におけるHTLV-1感染への対応. (2020)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司, 山野嘉久, 湯沢賢治.
  • 雑誌名: 日本臨床腎移植学会雑誌 巻: 8(1) ページ: 42-51
  • NAID: 40022324887
• [雑誌論文] HTLV-1関連脊髄症. (2020)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司, 山野嘉久.
  • 雑誌名: CLINICAL NEUROSCIENCE 巻: 38(10) ページ: 1270-1271
• [雑誌論文] HTLV-1関連脊髄症（HAM)の発症メカニズム. (2020)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司, 山野嘉久.
  • 雑誌名: 周産期医学 巻: 50(10) ページ: 1695-1698
• [雑誌論文] Use of cerebrospinal fluid CXCL10 and neopterin as biomarkers in HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis treated with steroids (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Junji、Sato Tomoo、Yagishita Naoko、Araya Natsumi、Hasegawa Daisuke、Tsutsumi Shuntaro、Nagasaka Misako、Coler-Reilly Ariella、Inoue Eisuke、Takata Ayako、Hasegawa Yasuhiro、Yamano Yoshihisa
  • 雑誌名: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 巻: 91 号: 3 ページ: 321-323
  • DOI: 10.1136/jnnp-2019-321955
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Real-world clinical course of HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi Shuntaro、Sato Tomoo、Yagishita Naoko、Yamauchi Junji、Araya Natsumi、Hasegawa Daisuke、Nagasaka Misako、Coler-Reilly Ariella L. G.、Inoue Eisuke、Takata Ayako、Yamano Yoshihisa
  • 雑誌名: Orphanet Journal of Rare Diseases 巻: 14 号: 1 ページ: 61-61
  • DOI: 10.1186/s13023-019-1212-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cerebrospinal Fluid CXCL10 as a Candidate Surrogate Marker for HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tamaki K, Sato T, Tsugawa J, Fujioka S, Yagishita N, Araya N, Yamauchi J, Coler-Reilly A, Nagasaka M, Hasegawa Y, Yamano Y, Tsuboi Y.
  • 雑誌名: Front Microbiol 巻: 10 ページ: 2110-2110
  • DOI: 10.3389/fmicb.2019.02110
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HAMの病態とHTLV-1感染細胞の異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司、山野嘉久.
  • 雑誌名: 細胞 巻: 51(10) ページ: 20-23
• [雑誌論文] （Secondary Publication）腎移植におけるHTLV-1感染のリスク (2019)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司, 山野嘉久, 湯沢賢治
  • 雑誌名: 移植 巻: 54 号: 6 ページ: 305-307
  • DOI: 10.11386/jst.54.6_305
  • NAID: 130007828184
  • ISSN: 0578-7947, 2188-0034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] HTLV-1陽性臓器移植の診療に関する全国調査. (2022)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司、新谷奈津美、八木下尚子、佐藤知雄、湯沢賢治、山野嘉久.
  • 学会等名: 第55回日本臨床腎移植学会
• [学会発表] HTLV-1陽性の臓器移植に関する全国アンケート調査. (2021)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司、新谷奈津美、八木下尚子、佐藤知雄、湯沢賢治、山野嘉久.
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] 全血を用いた改変HTLV-1プロウイルス量定量法に関する検討. (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄、八木下尚子、新谷奈津美、荒谷聡子、山内淳司、高橋克典、國友康夫、長谷川由美子、東久世裕太、宮地恵子、佐藤賢文、直亨則、斎藤益満、山野嘉久.
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1関連脊髄症（HAM）における神経障害機構の解析. (2021)
  • 著者名/発表者名: 新谷奈津美、荒谷聡子、八木下尚子、山内淳司、佐藤知雄、山野嘉久.
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] リアルワールドデータにより示されたHAMの排尿障害に対するミラベグロンの有用性. (2021)
  • 著者名/発表者名: 飯島直樹, 山内淳司, 髙梨世子, 太刀川慶史, 八木下尚子, 新谷奈津美, 荒谷聡子, 田辺健一郎, 佐藤知雄, 高田礼子, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1による神経障害機構. (2021)
  • 著者名/発表者名: 新谷奈津美, 荒谷聡子, 八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第25回日本神経感染症学会総会・学術大会
• [学会発表] 活動性癌合併脳梗塞患者における死亡リスク評価候補マーカーとしてのDVT検査の有用性. (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤須友香利, 今井健, 清水高広, 土橋瑶子, 萩原悠太, 原大祐, 山内淳司, 秋山久尚, 長谷川泰弘, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第40回日本脳神経超音波学会総会
• [学会発表] HTLV-1関連脊髄症（HAM)の神経障害機構. (2021)
  • 著者名/発表者名: 新谷奈津美, 荒谷聡子, 八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] リアルワールドデータにより示されたHAMの排尿障害に対するミラベグロンの有用性. (2021)
  • 著者名/発表者名: 飯島直樹, 山内淳司, 八木下尚子, 新谷奈津美, 荒谷聡子, 田辺健一郎, 佐藤知雄, 高田礼子, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] HAM診療ガイドラインの活用実態および内容の評価に関する全国調査 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄, 山内淳司, 新谷奈津美, 高橋克典, 國友康夫, 八木下尚子, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第32回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] 臓器移植候補者のHTLV-1感染診療アルゴリズムの普及・啓発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司, 八木下尚子, 佐藤知雄, 山野嘉久, 湯沢賢治.
  • 学会等名: 第53回日本臨床腎移植学会
• [学会発表] High risk of HAM/TSP after HTLV-1 infection via kidney transplantation: A nationwide survey in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi J, Yamano Y, Matsuoka M, Ichimaru N, Nishikido M, Shibagaki Y, Sugitani A, Nakamura N, Mieno M, Yuzawa K.
  • 学会等名: The 19th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] Progress report on a long-term study of anti-CCR4 antibody (mogamulizumab) in patients with HAM/TSP. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Yagishita N, Araya N, Yamauchi J, Inoue E, Matsumoto N, Hasegawa Y, Yamano Y.
  • 学会等名: The 19th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] HAMの短期歩行機能変化の指標としての髄液CXCL10およびネオプテリンの有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司, 佐藤知雄, 八木下尚子, 新谷奈津美, 井上永介, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第37回日本神経治療学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1関連脊髄症のヒストリカルコントロールとして利用可能な病歴データの収集分析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄、八木下尚子、山内淳司、堤俊太郎、新谷奈津美、井上永介、高田礼子、山野嘉久.
  • 学会等名: 第37回日本神経治療学会学術集会
• [学会発表] HAM診療ガイドライン策定のための患者の関心・価値観にかかわる調査 (2019)
  • 著者名/発表者名: 八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄,山野嘉久.
  • 学会等名: 第37回日本神経治療学会学術集会
• [学会発表] HAM患者レジストリより収集分析されたHAM患者のリアルワールドデータ (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄、八木下尚子、山内淳司、堤俊太郎、新谷奈津美、井上永介、高田礼子、山野嘉久.
  • 学会等名: 第31回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] HAM患者における短期の歩行機能変化の指標としての髄液CXCL10およびネオプテリンの有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司, 佐藤知雄, 八木下尚子, 新谷奈津美, 井上永介, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HAM診療ガイドライン2019策定のための患者の関心・価値観にかかわる調査 (2019)
  • 著者名/発表者名: 八木下尚子, 高橋克典, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] Nationwide survey of HTLV-1-infected kidney transplant recipients in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi J, Yamano Y, Matsuoka M, Ichimaru N, Nishikido M, Shibagaki A, Nakamura N, Mieno M, Yuzawa K.
  • 学会等名: The 2019 American Transplant Congress (ATC)
  • 国際学会
• [図書] 南江堂 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山野嘉久, 他：「HTLV-1関連脊髄症（HAM）診療ガイドライン2019」作成委員会
  • 総ページ数: 181
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524226344
• [備考] 聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター
  • URL: https://nanchiken.jp/
• [備考] 聖マリアンナ医科大学 内科学脳神経内科
  • URL: https://www.marianna-neurology.jp/
• [備考] 聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター
  • URL: http://nanchiken.jp/
• [備考] 難病治療研究センター
  • URL: http://nanchiken.jp/