炎症性腸疾患における口腔内細菌叢由来の炎症誘導性細菌と細菌応答免疫細胞の同定

• 研究課題/領域番号: 19K17413
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 今井 仁 東海大学, 医学部, 助教 (40725363)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / クローン病 / 口腔内細菌 / IgA / 腸内細菌

研究開始時の研究の概要

炎症性腸疾患(IBD）の根治療法確立にはさらなる病態解明が必須である。IBD患者の口腔内細菌叢のdysbiosisが腸管に影響し病態との関与が示唆されているが、その詳細は不明である。本研究では、IBD患者の検体(唾液/糞便)のメタゲノム解析と難治性や再燃回数などの臨床データとを比較し、一部の症例を経時的に1年間フォローして細菌叢を評価することで、口腔内細菌と疾患病態との関連を明らかにする。そして、IBD患者の唾液検体より口腔内細菌を分離し、無菌マウスに移植後、実験的腸炎増悪能を指標に炎症誘導性細菌を同定する。同時に、患者メモリーT細胞と同細菌を応答させ、細菌特異的な反応を評価する。

研究成果の概要

炎症性腸疾患(IBD)の症例と健常人のコントロール症例に対して、唾液および糞便検体をメタゲノム解析し、共生細菌叢の組成について、対象群とコントロール群との差異を検討した。その結果、IBD患者の口腔内細菌叢は健常人と大きく異なることが示された。一方、糞便検体との比較では、口腔と糞便で共通する細菌の同定には至らなかった。さらに、歯周病の有無で2群に分類し臨床経過の比較、細菌叢の比較を行った。興味深いことに、歯周病を有するクローン病患者においては、抗TNF-a抗体・免疫抑制剤を使用する頻度が高いことが見出された。細菌叢解析では、歯周病のありとなしでは、IBDの口腔内細菌叢には大幅な違いが観察された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究において、IBDのうち、クローン病においては歯周病の存在は、その細菌叢の乱れから波及し腸管病態へ強く影響を与えている可能性が示唆された。今後、さらなる研究が進むことで、クローン病の診療のおいて口腔内ケアの重要性の科学データが蓄積され、今後注目されていくと考えられる。また、口腔内由来の炎症誘導を起こす細菌が新たな治療ターゲットとなりうると考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] ミシガン大学(米国)
• [国際共同研究] ミシガン大学(米国)
• [国際共同研究] University of Michigan(米国)
• [雑誌論文] The pathogenic oral-gut-liver axis: new understandings and clinical implications (2021)
  • 著者名/発表者名: Imai J, Kitamoto S, Kamada N
  • 雑誌名: Expert Rev Clin Immunol 巻: 17(7) 号: 7 ページ: 727-736
  • DOI: 10.1080/1744666x.2021.1935877
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A potential pathogenic association between periodontal disease and Crohn's disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Imai J, Ichikawa H, Kitamoto S, Golob JL, Kaneko M, Nagata J, Takahashi M, Gillilland MG 3rd, Tanaka R, Nagao-Kitamoto H, Hayashi A, Sugihara K, Bishu S, Tsuda S, Ito H, Kojima S, Karakida K, Matsushima M, Suzuki T, Hozumi K, Watanabe N, Giannobile WV, Shirai T, Suzuki H, Kamada N
  • 雑誌名: JCI insight 巻: 6(23) 号: 23
  • DOI: 10.1172/jci.insight.148543
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Notch signaling supports the appearance of follicular helper T cells in the Peyer's patches concomitantly with the reduction of regulatory T cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yazawa M, Hosokawa H, Koizumi M, Hirano KI, Imai J, Hozumi K.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 33(9) 号: 9 ページ: 469-478
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dll1 Can Function as a Ligand of Notch1 and Notch2 in the Thymic Epithelium (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirano KI, Hosokawa H, Yahata T, Ando K, Tanaka M, Imai J, Yazawa M, Ohtsuka M, Negishi N, Habu S, Sato T, Hozumi K.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 13 ページ: 852427-852427
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.852427
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Primary Sclerosing Cholangitis Complicated with Aphthoid Colitis Difficult to Diagnose from IgG4-Related Sclerosing Cholangitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Imai J, Ichikawa H, Kaneko M, Ito H, Takashimizu S, Shirai T, Tajiri T, Watanabe N, Suzuki H
  • 雑誌名: Case Rep Gastroenterol 巻: 16(1) 号: 1 ページ: 23-28
  • DOI: 10.1159/000521538
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Intermucosal Connection between the Mouth and Gut in Commensal Pathobiont-Driven Colitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Sho Kitamoto, Hiroko Nagao-Kitamoto, Yizu Jiao, Merritt G Gillilland, Atsushi Hayashi, Jin Imai, Kohei Sugihara, Mao Miyoshi, Jennifer C Brazil, Peter Kuffa, Brett D Hill, Syed M Rizvi, Fei Wen, Shrinivas Bishu, Naohiro Inohara, Kathryn A Eaton, Asma Nusrat, Yu L Lei, William V Giannobile, Nobuhiko Kamada
  • 雑誌名: Cell 巻: 182(2) 号: 2 ページ: 447-462
  • DOI: 10.1016/j.cell.2020.05.048
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of plasminogen activator inhibitor-1 attenuates against intestinal fibrosis in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai J, Yahata T, Ichikawa H, Ibrahim AA, Yazawa M, Sumiyoshi H, Inagaki Y, Matsushima M, Suzuki T, Mine T, Ando K, Miyata T, Hozumi K.
  • 雑誌名: Intestinal Research 巻: 18 号: 2 ページ: 219-228
  • DOI: 10.5217/ir.2019.00037
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Flagellin-mediated activation of IL-33-ST2 signaling by a pathobiont promotes intestinal fibrosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai J, Kitamoto S, Sugihara K, Nagao-Kitamoto H, Hayashi A, Morhardt TL, Kuffa P, Higgins PDR, Barnich N, Kamada N
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 12 号: 3 ページ: 632-643
  • DOI: 10.1038/s41385-019-0138-4
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 歯周病合併クローン病における口腔内・腸内細菌叢解析と臨床経過 (2020)
  • 著者名/発表者名: 今井 仁, 鎌田 信彦, 北本 祥, 市川 仁志, 高橋 美穂, 白井 孝之, 穂積 勝人, 鈴木 秀和
  • 学会等名: GI WEEK 2021
• [学会発表] クローン病における接着性侵入性大腸菌（AIEC）による腸管線維化誘導の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 今井 仁, 鈴木 秀和
  • 学会等名: 第39回サイトプロテクション研究会
• [学会発表] 接着性侵入性大腸菌(AIEC)はIL-33/ST2シグナルを介し腸管線維化を誘導する (2019)
  • 著者名/発表者名: 今井 仁, 鈴木 孝良, 鎌田 信彦
  • 学会等名: 第27回日本消化器関連学会週間 JDDW
• [学会発表] 炎症性腸疾患と口腔内環境との関連性について (2019)
  • 著者名/発表者名: 市川 仁志, 今井 仁, 金子 元基, 津田 真吾, 永田 順子, 白井 孝之, 高橋 美穂, 唐木田 一成, 高山 哲朗, 伊藤 裕幸, 小嶋 清一郎, 坂本 春生, 渡辺 勲史
  • 学会等名: 第27回日本消化器関連学会週間 JDDW
• [学会発表] Adherent-invasive Escherichia coli colonization promotes intestinal fibrosis via activation of IL-33-ST2 signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Jin Imai, Sho Kitamoto, Hiroko Nagao-Kitamoto, Atsushi Hayashi, Kohei Sugihara, Tina L. Morhardt, Peter Kuffa, Peter D. R. Higgins, Nicolas Barnich, Nobuhiko Kamada
  • 学会等名: DDW (Digestive Disease Week) 2019
  • 国際学会
• [図書] 医学のあゆみ (2020)
  • 著者名/発表者名: 今井 仁, 穂積 勝人, 鈴木 秀和
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社