| 研究課題/領域番号 |
19K17428
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 浜松医科大学 |
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研究代表者 |
則武 秀尚 浜松医科大学, 医学部, 助教 (10467235)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | インテグリン / 肝星細胞 / 肝線維化 / RGDインテグリン / Hippoシグナル / 老化 / 肝線維症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究ではいまだ有効な薬物治療法が確立していない肝臓の線維化において中心的な役割を果たすHSCsに対してRGDインテグリン阻害剤がもつ直接的な活性阻害効果および他の細胞を介した抑制効果メカニズムを解明し，同薬剤を応用した全く新しい概念に基づく強力な線維化改善薬の開発に挑戦する．本研究によって得られる成果は，単にRGDインテグリン阻害剤がもつHSCsへの直接的および間接的効果を解明するだけでなく，インテグリン阻害剤を使ってHSCsの活性化を制御することで抗線維化作用をもたらすという全く新しい観点に基づく新規薬物治療戦略の創出につながる可能性がある．
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| 研究成果の概要 |
RGDインテグリンをCWHM12を用いて薬理学的に阻害すると，インテグリンを介したOutside-in signalが抑制され，その結果として肝星細胞の活性が低下した．その機序としてはRGDインテグリンから続くFAK-AKT経路が阻害されることで細胞周期の静止，増殖の抑制，アポトーシスの誘導が関与していると考えられた．これらの結果はこれまでに動物実験で報告されている肝臓におけるCWHM12の抗線維化作用を裏付けるものである一方で，未解明であったCWHM12による肝星細胞への直接的な作用を明らかにしたものである．
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究の目的はこれまで解明されていない肝星細胞に対する直接的影響に着目し，RGDインテグリンを薬理学的に阻害することにより，肝線維化が改善する機序を解明したうえでこれによる新たな肝線維症治療薬を開発することであった．この研究により得られた成果は有効な肝線維化治療薬が存在しない現状において，インテグリン阻害剤を応用して肝星細胞の活性化抑制機序に基づく新しい抗線維化治療薬の開発に繋がる学術的にも社会的にも極めて意義のある成果をもたらしたと考えられる．また従来は接着分子としての役割に注目され，主に抗腫瘍薬として研究されてきたRGDインテグリン阻害剤の新たな領域の開拓へも繋がる可能性を秘めている．
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