急性心筋虚血における、ミトコンドリアのオートファジーの分子機構解明

• 研究課題/領域番号: 19K17601
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 和歌山県立医科大学 (2022-2023); 山口大学 (2019-2021)
• 研究代表者: 齊藤 寿郎 和歌山県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (60648484)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 心筋虚血 / ミトコンドリア / マイトファジー / オートファジー / 虚血性心疾患 / mitophagy / autophagy / 虚血再灌流 / 心筋幹細胞移植

研究開始時の研究の概要

心臓の虚血および虚血再灌流という病態生理下においてミトコンドリアのautophagy (mitophagy)の分子機構および生物学的意義を検討した。
レポーターであるMito-Keimaを使用して高い定量性を得たこと、培養細胞でなく、心臓の病態生理下において検討したことに新規性がある。
その結果、従来とは異なる分子機構が真に重要であることを解明でき、再灌流時にautophagy/mitophagyを刺激することが新規治療法の戦略となり得るかの検討が可能となった。

研究成果の概要

＜背景＞ 絶え間なく収縮弛緩を繰り返す心臓において、ATPを産生するミトコンドリアの品質管理は重要である。障害されたミトコンドリアを除去するmitophagyは主要な品質管理機構だが、心臓の病態下での生物学的意義や分子機構の詳細は不明だった。
＜目的＞ 心筋虚血の急性期においてmitophagyが心筋保護に働くか否かを明らかにし、分子機構を解明する。
＜方法・結果＞ 遺伝子改変動物の虚血心筋において、レポーターを利用してmitophagyを定量し、主要な分子機構を同定した。虚血時はUlk1依存性alternative autophagyが主にmitophagyを制御することを解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

超高齢社会の本邦で慢性心不全は主要な死因である。原疾患として虚血性心疾患の割合が増加している。迅速な血行再建により救命される急性冠症候群の症例は増加したが、心筋障害が大きく、慢性心不全への移行も増加した。従って、血行再建に加えて心筋を保護する新たな治療標的が望まれる。
本研究は心臓のマイトファジーがその治療標的に成り得る可能性を示した。今後は如何にしてマイトファジーを制御するかを検討していく。

研究成果

• [雑誌論文] Dry preserved multilayered fibroblast cell sheets are a new manageable tool for regenerative medicine to promote wound healing (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuno Yutaro、Yanagihara Masashi、Ueno Koji、Saito Toshiro、Kurazumi Hiroshi、Suzuki Ryo、Katsura Shunsaku、Oga Atsunori、Hamano Kimikazu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 12519-12519
  • DOI: 10.1038/s41598-022-16345-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Perivascular Adipose Tissue Is a Major Source of Nitric Oxide in Saphenous Vein Grafts Harvested via the No‐Touch Technique (2022)
  • 著者名/発表者名: Saito Toshiro、Kurazumi Hiroshi、Suzuki Ryo、Matsunaga Kazumasa、Tsubone Sarii、Lv Bochao、Kobayashi Sei、Nagase Takashi、Mizoguchi Takahiro、Samura Makoto、Suehiro Kotaro、Harada Takasuke、Morikage Noriyasu、Mikamo Akihito、Hamano Kimikazu
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 11 号: 3
  • DOI: 10.1161/jaha.120.020637
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ulk1-dependent alternative mitophagy plays a protective role during pressure overload in the heart (2022)
  • 著者名/発表者名: Nah Jihoon、Shirakabe Akihiro、Mukai Risa、Zhai Peiyong、Sung Eun Ah、Ivessa Andreas、Mizushima Wataru、Nakada Yasuki、Saito Toshiro、Hu Chengchen、Jung Yong Keun、Sadoshima Junichi
  • 雑誌名: Cardiovascular Research 巻: 118 号: 12 ページ: 2638-2651
  • DOI: 10.1093/cvr/cvac003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Alternative Mitophagy Protects the Heart Against Obesity-Associated Cardiomyopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Tong Mingming、Saito Toshiro、Zhai Peiyong、Oka Shin-ichi、Mizushima Wataru、Nakamura Michinari、Ikeda Shohei、Shirakabe Akihiro、Sadoshima Junichi
  • 雑誌名: Circulation Research 巻: 129 号: 12 ページ: 1105-1121
  • DOI: 10.1161/circresaha.121.319377
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Autologous transplantation of multilayered fibroblast sheets prevents postoperative pancreatic fistula by regulating fibrosis and angiogenesis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto K, Saito T, Takemoto Y, Ueno K, Yanagihara M, Furuya-Kondo T, Kurazumi H, Tanaka Y, Taura Y, Harada E, Hamano K
  • 雑誌名: Am J Transl Res 巻: 13 ページ: 1257-1268
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular mechanisms and clinical implications of multiple forms of mitophagy in the heart (2021)
  • 著者名/発表者名: Saito Toshiro、Hamano Kimikazu、Sadoshima Junichi
  • 雑誌名: Cardiovascular Research 巻: 117 号: 14 ページ: 2730-2741
  • DOI: 10.1093/cvr/cvaa340
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive autophagy evaluation in cardiac disease models (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaludercic Nina、Maiuri Maria Chiara、Kaushik Susmita、Fernandez Alvaro F、de Bruijn Jenny、Castoldi Francesca、Chen Yun、Ito Jumpei、Mukai Risa、Murakawa Tomokazu、Nah Jihoon、Pietrocola Federico、Saito Toshiro、Sebti Salwa、Semenzato Martina、Tsansizi Lorenza、Sciarretta Sebastiano、Madrigal-Matute Julio
  • 雑誌名: Cardiovascular Research 巻: 116 号: 3 ページ: 483-504
  • DOI: 10.1093/cvr/cvz233
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear β-catenin expression is positively regulated by JAB1 in human colorectal cancer cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto Arata、Takemoto Yoshihiro、Saito Toshiro、Kurazumi Hiroshi、Tanaka Toshiki、Harada Eijiro、Shirasawa Bungo、Hamano Kimikazu
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 533 号: 3 ページ: 548-552
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preserving the endothelium in saphenous vein graft with both conventional and no-touch preparation (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito Toshiro、Kurazumi Hiroshi、Suzuki Ryo、Matsuno Yutaro、Mikamo Akihito、Hamano Kimikazu
  • 雑誌名: Journal of Cardiothoracic Surgery 巻: 15 号: 1 ページ: 317-317
  • DOI: 10.1186/s13019-020-01352-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An alternative mitophagy pathway mediated by Rab9 protects the heart against ischemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Nah J, Oka SI, Mukai R, Monden Y, Maejima Y, Ikeda Yoshiyuki, Sciarretta S, Liu T, Li H, Baljinnyam E, Fraidenraich D, Fritzky L, Zhai P, Ichinose S, Isobe M, Hsu CP, Kundu M, Sadoshima J.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 129 号: 2 ページ: 802-819
  • DOI: 10.1172/jci122035
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mitophagy Is Essential for Maintaining Cardiac Function During High Fat Diet-Induced Diabetic Cardiomyopathy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tong M, Saito T, Zhai P, Oka SI, Mizushima W, Nakamura M, Ikeda S, Shirakabe A, Sadoshima J.
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 124(9) 号: 9 ページ: 1360-1371
  • DOI: 10.1161/circresaha.118.314607
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mitochondrial LonP1 protects cardiomyocytes from ischemia/reperfusion injury in vivo. (2019)
  • 著者名/発表者名: Venkatesh S, Li M, Saito T, Tong M, Rashed E, Mareedu S, Zhai P, Barcena C, Lopez-Otin C, Yehia G, Sadoshima J, Suzuki CK.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 巻: 128 ページ: 38-50
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2018.12.017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hypoxic-conditioned cardiosphere-derived cell sheet transplantation for chronic myocardial infarction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujita A, Ueno K, Saito T, Yanagihara M, Kurazumi H, Suzuki R, Mikamo A, Hamano K.
  • 雑誌名: Eur J Cardiothorac Surg 巻: 56(6) 号: 6 ページ: 1062-1074
  • DOI: 10.1093/ejcts/ezz122
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] The central role of Ulk1-dependent autophagy in mediating mitophagy in the heart during ischemia and reperfusion (2020)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Saito, Junichi Sadoshima
  • 学会等名: 第97回日本生理学会大会
• [学会発表] 冠動脈バイパス術の大伏在静脈グラフト採取において、No-touch法がグラフト血管の長期開存をもたらす機序に関する研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 齊藤寿郎、藏澄宏之、鈴木亮、美甘章仁、濱野公一
  • 学会等名: 第62回日本平滑筋学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] PRMT5-induced Arginine Methylation Mediates Energy Stress-induced Autophagy in the Heart (2019)
  • 著者名/発表者名: Risa Mukai, Toshiro Saito, Peiyong Zhai, Junichi Sadoshima
  • 学会等名: Basic cardiovascular Science Scientific Sessions
  • 国際学会