大動脈解離におけるEtsファミリー転写因子Spi-Bの保護的分子病態機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K17612
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 樽谷 玲 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (60612942)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 大動脈解離 / Spi-B / アンギオテンシンⅡ / 高血圧

研究開始時の研究の概要

大動脈解離は突然死の原因として最重要疾患である。大動脈解離の機序は、大動脈中膜の変性により、剪断応力に対し大動脈が脆弱な状態となるため、一過性の血圧上昇により大動脈中膜の解離が生じ発症すると考えられている。しかし、大動脈解離の前段階である中膜変性の機序は、未だ十分に解明されていない。すなわち、大動脈解離の分子病態機構が未解明であるため、予防法は確立しておらず、大動脈解離を発症して初めて治療が行われているのが現状である。この状況を打開するには、大動脈解離の分子病態機構を解明し、新規分子標的治療法の確立が必要である。本研究の目的は、大動脈解離における中膜変性の分子病態機構を明らかにすることである。

研究成果の概要

本研究では、Etsファミリーの転写因子Spi-Bに着目し、大動脈解離発症との関連について調査した。アンギオテンシンⅡ（ANGⅡ）の持続注射によるSpi-Bノックアウト（KO）マウスを用いた大動脈解離モデルを確立し、野生型マウスとSpi-B KOマウスの両者にANGⅡによる高血圧負荷を行い大動脈解離の前段階状態を惹起した。その上で、病理組織学的・免疫組織化学的解析・遺伝子発現動態の解析・蛋白質発現動態の解析を行った。その結果、Spi-BをKOすると大動脈が構造的に脆弱となることが判明した。それにはSpi-B発現線維芽細胞から産生される大動脈構成蛋白が大きな役割を果たしていることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

大動脈解離は「突然死」の原因となる疾患のひとつである。何らかの原因で大動脈構造の変性が起こり大動脈が脆弱な状態となった結果、血圧上昇を契機に大動脈中膜の解離が生じることで大動脈解離が発症すると考えられている。一方、大動脈構造変性に対する予防法は確立しておらず、大動脈解離を発症して初めて治療が行われているのが現状である。本研究の結果により、Spi-Bが大動脈の構造維持に寄与していることが明らかになった。今後Spi-Bを標的とした新規分子標的治療の礎となると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Characteristics of Discharged Elderly Patients with Acute Heart Failure Followed by Board-Certified-Cardiologists in a Rural Area of Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Satogami Keisuke、Katayama Yosuke、Ozaki Yuichi、Taruya Akira、Taniguchi Motoki、Ota Shingo、Kuroi Akio、Shiono Yasutsugu、Tanimoto Takashi、Yamano Takashi、Kitabata Hironori、Ino Yasushi、Tanaka Atsushi
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 64 号: 6 ページ: 1105-1112
  • DOI: 10.1536/ihj.23-306
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2023-11-30
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term risk stratification for hospitalized patients with acute heart failure at a single rural cardiovascular centre (2023)
  • 著者名/発表者名: Satogami K, Katayama Y, Ozaki Y, Taruya A, Taniguchi M, Ota S, Kuroi A, Shiono Y, Tanimoto T, Yamano T, Kitabata H, Ino Y, Tanaka A.
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 10 号: 3 ページ: 1717-1725
  • DOI: 10.1002/ehf2.14325
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic value of Toll-like receptor 4 on human monocyte subsets combined with computed tomography-adapted Leaman score assessing coronary artery disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Ozaki Yuichi、Kashiwagi Manabu、Imanishi Toshio、Katayama Yosuke、Taruya Akira、Nishiguchi Tsuyoshi、Shiono Yasutsugu、Kuroi Akio、Yamano Takashi、Tanimoto Takashi、Kitabata Hironori、Tanaka Atsushi
  • 雑誌名: Coronary Artery Disease 巻: 34 号: 5 ページ: 356-363
  • DOI: 10.1097/mca.0000000000001250
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diagnostic significance of paradoxical left ventricular hypertrophy in detecting cardiac amyloidosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Ota Shingo、Izumiya Yasuhiro、Kitada Ryoko、Nishi Takahiro、Taruya Akira、Wada Teruaki、Takahata Masahiro、Ozaki Yuichi、Kashiwagi Manabu、Shiono Yasutsugu、Kuroi Akio、Takemoto Kazushi、Tanimoto Takashi、Kitabata Hironori、Fukuda Daiju、Tanaka Atsushi
  • 雑誌名: IJC Heart & Vasculature 巻: 49 ページ: 101279-101279
  • DOI: 10.1016/j.ijcha.2023.101279
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Low Energy Intake Diagnosed Using the Harris-Benedict Equation Is Associated with Poor Prognosis in Elderly Heart Failure Patients (2023)
  • 著者名/発表者名: Taruya A, Nishiguchi T, Ota S, Taniguchi M, Kashiwagi M, Shiono Y, Wan K, Ino Y, Tanaka A
  • 雑誌名: J Clin Med 巻: 12 号: 22 ページ: 7191-7191
  • DOI: 10.3390/jcm12227191
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between intrathrombotic appearance of HSP27 and HSP70 and thrombus ages in a murine model of deep vein thrombosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Nosaka M, Ishida Y, Kuninaka Y, Ishigami A, Taruya A, Shimada E, Hashizume Y, Yamamoto H, Kimura A, Furukawa F, Kondo T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 22416-22416
  • DOI: 10.1038/s41598-023-48987-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vascular Response After Everolimus-Eluting Stent in Acute Myocardial Infarction Caused by Calcified Nodule (2022)
  • 著者名/発表者名: Ino Yasushi、Takahata Masahiro、Kubo Takashi、Khalifa Amir Kh. M.、Satogami Keisuke、Terada Kosei、Ozaki Yuichi、Katayama Yosuke、Taruya Akira、Ota Shingo、Wada Teruaki、Tanimoto Takashi、Shiono Yasutsugu、Kashiwagi Manabu、Kuroi Akio、Tanaka Atsushi
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 86 号: 9 ページ: 1388-1396
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-21-1059
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2022-08-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperglycemia and intramyocardial hemorrhage in patients with ST-segment elevation myocardial infarction (2022)
  • 著者名/発表者名: Ota S, Nishiguchi T, Taruya A, Tanimoto T, Ino Y, Katayama Y, Ozaki Y, Satogami K, Tanaka A
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 80 号: 5 ページ: 456-461
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2022.06.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serial changes of coronary flow reserve over one year after transcatheter aortic valve implantation in patients with severe aortic stenosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Wada Teruaki、Shiono Yasutsugu、Honda Kentaro、Higashioka Daisuke、Taruya Akira、Takahata Masahiro、Fujita Suwako、Ota Shingo、Satogami Keisuke、Ozaki Yuichi、Kashiwagi Manabu、Kuroi Akio、Yamano Takashi、Takemoto Kazushi、Tanimoto Takashi、Kitabata Hironori、Nishimura Yoshiharu、Tanaka Atsushi
  • 雑誌名: IJC Heart & Vasculature 巻: 42 ページ: 101090-101090
  • DOI: 10.1016/j.ijcha.2022.101090
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer-related vulnerable lesions in patients with stable coronary artery disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Taruya Akira、Nakajima Yuki、Tanaka Atsushi、Kashiwagi Manabu、Tanimoto Takashi、Kuroi Akio、Shiono Yasutsugu、Shimamura Kunihiro、Kubo Takashi、Sougawa Hiromichi、Masuno Tomizo、Ozaki Yuichi、Satogami Keisuke、Ota Shingo、Katayama Yosuke、Ino Yasushi、Hoshiya Hironobu、Akasaka Takashi
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 335 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2021.03.050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of left ventricular ejection fraction and preoperative hemoglobin level on perioperative adverse cardiovascular events in noncardiac surgery (2021)
  • 著者名/発表者名: Sougawa Hiromichi、Ino Yasushi、Kitabata Hironori、Tanimoto Takashi、Takahata Masahiro、Shimamura Kunihiro、Shiono Yasutsugu、Yamaguchi Tomoyuki、Kuroi Akio、Ota Shingo、Taruya Akira、Takemoto Kazushi、Tanaka Atsushi、Kubo Takashi、Hozumi Takeshi、Akasaka Takashi
  • 雑誌名: Heart and Vessels 巻: 36 号: 9 ページ: 1317-1326
  • DOI: 10.1007/s00380-021-01818-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coronary artery lumen complexity as a new marker for refractory symptoms in patients with vasospastic angina (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Atsushi、Taruya Akira、Shibata Kyosuke、Fuse Kota、Katayama Yosuke、Yokoyama Mao、Kashiwagi Manabu、Shingo Ota、Akasaka Takashi、Kato Nobuhiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-020-79669-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intrathrombotic appearances of AQP-1 and AQP-3 in relation to thrombus age in murine deep vein thrombosis model (2021)
  • 著者名/発表者名: Nosaka M, Ishida Y, Kuninaka Y,Ishigami A, Taruya A, Shimada E, Hashizume Y, Yamamoto H, Kimura A, Furukawa F, Kondo T
  • 雑誌名: Int J Legal Med 巻: 135 号: 2 ページ: 547-553
  • DOI: 10.1007/s00414-020-02482-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Forensic significance of intracardiac heme oxygenase-1 expression in acute myocardial ischemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuninaka Yumi、Ishida Yuko、Nosaka Mizuho、Ishigami Akiko、Taruya Akira、Shimada Emi、Kimura Akihiko、Yamamoto Hiroki、Ozaki Mitsunori、Furukawa Fukumi、Kondo Toshikazu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-01102-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevention of CaCl2-induced aortic inflammation and subsequent aneurysm formation by the CCL3?CCR5 axis (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishida Yuko、Kuninaka Yumi、Nosaka Mizuho、Kimura Akihiko、Taruya Akira、Furuta Machi、Mukaida Naofumi、Kondo Toshikazu
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1038/s41467-020-19763-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A biodegradable microneedle sheet for intracorporeal topical hemostasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Mao、Chihara Namie、Tanaka Atsushi、Katayama Yosuke、Taruya Akira、Ishida Yuko、Yuzaki Mitsuru、Honda Kentaro、Nishimura Yoshiharu、Kondo Toshikazu、Akasaka Takashi、Kato Nobuhiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41598-020-75894-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Very late phase vascular response after everolimus eluting stent implantation assessed by optical coherence tomography (2020)
  • 著者名/発表者名: Khalifa AKM, Ino Y, Kubo T, Tanimoto T, Shimamura K, Shiono Y, Takahata M, Terada K, Higashioka D, Wada T, Taruya A, Emori H, Katayama Y, Kashiwagi M, Kuroi A, Matsuo Y, Fujita S, Tanaka A, Hozumi T, Akasaka T
  • 雑誌名: The International Journal of Cardiovascular Imaging 巻: 36 号: 9 ページ: 1627-1635
  • DOI: 10.1007/s10554-020-01877-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Increased plaque rupture forms peak incidence of acute myocardial infarction in winter (2020)
  • 著者名/発表者名: Katayama Yosuke、Tanaka Atsushi、Taruya Akira、Kashiwagi Manabu、Nishiguchi Tsuyoshi、Ozaki Yuichi、Shiono Yasutsugu、Shimamura Kunihiro、Kitabata Hironori、Kubo Takashi、Hozumi Takeshi、Ishida Yuko、Kondo Toshikazu、Akasaka Takashi
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 320 ページ: 18-22
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2020.07.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Feasibility and Clinical Significance of In Vivo Cholesterol Crystal Detection Using Optical Coherence Tomography. (2020)
  • 著者名/発表者名: Katayama Y, Tanaka A, Taruya A, Kashiwagi M, Nishiguchi T, Ozaki Y, Matsuo Y, Kitabata H, Kubo T, Shimada E, Kondo T, Akasaka T.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 40(1) 号: 1 ページ: 220-229
  • DOI: 10.1161/atvbaha.119.312934
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lesion characteristics and prognosis of acute coronary syndrome without angiographically significant coronary artery stenosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Taruya A, Tanaka A, Nishiguchi T, Ozaki Y, Kashiwagi M, Yamano T, Matsuo Y, Ino Y, Kitabata H, Takemoto K, Kubo T, Hozumi T, Akasaka T.
  • 雑誌名: Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 巻: 21(2) ページ: 202-209
  • DOI: 10.1093/ehjci/jez079
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence, Features, and Prognosis of Artery‐to‐Artery Embolic ST‐Segment?Elevation Myocardial Infarction: An Optical Coherence Tomography Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahata Masahiro、Ino Yasushi、Kubo Takashi、Tanimoto Takashi、Taruya Akira、Terada Kosei、Emori Hiroki、Higashioka Daisuke、Katayama Yosuke、Khalifa Amir Kh. M.、Wada Teruaki、Ozaki Yuichi、Shimamura Kunihiro、Shiono Yasutsugu、Akasaka Takashi
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 9 号: 24 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1161/jaha.120.017661
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Crucial Involvement of IL-6 in Thrombus Resolution in Mice via Macrophage Recruitment and the Induction of Proteolytic Enzymes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nosaka M, Ishida Y, Kimura A, Kuninaka Y, Taruya A, Ozaki M, Tanaka A, Mukaida N, Kondo T
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: - ページ: 3150-3150
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.03150
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The application of autophagy to thrombus age estimation in murine (2020)
  • 著者名/発表者名: Nosaka M, Ishida Y, Kuninaka Y, Taruya A, Kimura A, Shimada E, Yamamoto H, Michiue T, Furukawa F, Kondo T
  • 雑誌名: Int J Legal Med 巻: 134 号: 3 ページ: 1061-1066
  • DOI: 10.1007/s00414-019-02168-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of Lesion Stenosis and Myocardial Supply Area Assessed by Coronary Computed Tomography Angiography for Prediction of Myocardial Ischemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Manabu Kashiwagi
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 60 号: 6 ページ: 1238-1244
  • DOI: 10.1536/ihj.19-141
  • NAID: 130007753839
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2019-11-30
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic Value of Human Peripheral Monocyte Subsets for Future Coronary Events in Patients Without Significant Coronary Artery Stenosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Prognostic Value of Human Peripheral Monocyte Subsets for Future Coronary Events in Patients Without Significant Coronary Artery Stenosis
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 83 号: 11 ページ: 2250-2256
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-19-0520
  • NAID: 130007733355
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2019-10-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of Hemodynamic Severity With Plaque Vulnerability and Complexity of Coronary Artery Stenosis: A Combined Optical Coherence Tomography and Fractional Flow Reserve Study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuo Y, Higashioka D, Ino Y, Shiono Y, Kitabata H, Terada K, Emori H, Katayama Y, Taruya A, Nishiguchi T, Shimamura K, Kameyama T, Kuroi A, Yamano T, Tanimoto T, Tanaka A, Hozumi T, Kubo T, Akasaka T.
  • 雑誌名: JACC. Cardiovascular imaging 巻: 12 号: 6 ページ: 1103-1105
  • DOI: 10.1016/j.jcmg.2018.11.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imaging assessment and accuracy in coronary artery autopsy: comparison of frequency-domain optical coherence tomography with intravascular ultrasound and histology. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimokado A, Kubo T, Matsuo Y, Ino Y, Shiono Y, Shimamura K, Katayama Y, Taruya A, Nishiguchi T, Kashiwagi M, Kitabata H, Hozumi T, Tanaka A, Akasaka T.
  • 雑誌名: Int J Cardiovasc Imaging 巻: 35 号: 10 ページ: 1785-1790
  • DOI: 10.1007/s10554-019-01639-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Automatic fibroatheroma identification in intravascular optical coherence tomography volumes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yan Q, Xu M, Wong DWK, Taruya A, Tanaka A, Liu J, Wong P, Cheng J.
  • 雑誌名: Journal of Ambient Intelligence and Humanized Computing 巻: 1 ページ: 1-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CCL2-Mediated Reversal of Impaired Skin Wound Healing in Diabetic Mice by Normalization of Neovascularization and Collagen Accumulation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishida Y, Kuninaka Y, Nosaka M, Furuta M, Kimura A, Taruya A, Yamamoto H, Shimada E, Akiyama M, Mukaida N, Kondo T
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 139 号: 12 ページ: 2517-2527
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.05.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 動脈硬化進展の新しい指標： Vasa Vasorum Neovascularization (2023)
  • 著者名/発表者名: 樽谷 玲
  • 学会等名: 第64回脈管学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Low Caloric Intake Associated with Poor Prognosis in Elderly Heart Failure Patients (2023)
  • 著者名/発表者名: Akira Taruya
  • 学会等名: 第87回日本循環器学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] 癌サバイバーの冠動脈病変形態についての検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 樽谷玲
  • 学会等名: 第5回腫瘍循環器学会学術会議
• [学会発表] 心機能が改善したアントラサイクリン系薬剤による癌治療関連心機能障害の一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西大條俊樹、樽谷玲、田中篤
  • 学会等名: 第133回日本循環器学会近畿地方会
• [学会発表] Prevalence of Spontaneous Coronary Artery Dissection (SCAD) in Patients with Acute Coronary Syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: 樽谷 玲
  • 学会等名: 日本循環器学会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Histopathological validation of optical coherence tomography assessment for cholesterol crystals (2019)
  • 著者名/発表者名: Akira Taruya, Atsushi Tanaka, Yusuke Katayama, Takashi Akasaka, Toshikazu Kondo
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 血栓の形成および退縮過程におけるCCR5システムの病態生理学的役割の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 樽谷玲
  • 学会等名: 第67回日本心臓病学会学術集会
  • 国際学会 / 招待講演