エピジェネティクスから見たダニ喘息の治療戦略

• 研究課題/領域番号: 19K17627
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 細木 敬祐 東京大学, 医学部附属病院, 客員研究員 (10805162)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 気管支喘息 / 気道炎症 / ヒストン脱アセチル化 / エピジェネティクス / エピジェネシス / ヒストン脱アセチル化酵素 / 自然免疫 / 上皮間葉転換

研究開始時の研究の概要

エピジェネティクスの研究は、難治性の気管支喘息を治療しうる手段として期待がもたれている。本研究は、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）へ着目し、ダニによる気道上皮の自然免疫応答に対するHDACの役割と、制御を受ける炎症性・抗炎症性の分子を探索する。また、HDACは癌細胞の転移や組織の線維化に関与する上皮間葉転換（epithelial-mesenchymal transition, EMT）を促進することが知られている。気道炎症モデルと並行し、上皮のEMTを抑制するモデルを分析することで、HDACを介した炎症制御の分子機構との共通点もしくは相違点を明らかにする。

研究成果の概要

気管支喘息の新たな治療ターゲットを見出すため、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）が関与する気道炎症の分子機構を明らかにしようとした。
ダニによるマウスモデルにおいては、HDAC阻害剤の先行投与群において好中球性気道炎症の軽減が認められた。また、ヒト気道上皮細胞をダニ抗原で刺激した実験系では、HDAC阻害剤がIL-6等の炎症性サイトカインを濃度依存性に抑制する結果が得られた。一方で、HDAC阻害剤投与群では、同時にMonocyte chemotactic protein-1-induced protein-1（MCPIP1）の発現が減少していた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

気管支喘息の発症には、エピジェネティクス（DNAの塩基配列変化を伴わない遺伝子発現の多様性）の関与が指摘されている。エピジェネティクスの理解により、気道リモデリングによる炎症の難治化を制御しうる手段としても期待がもたれてきた。
本研究では、ヒストン修飾により、気道上皮細胞の産生するサイトカインが変化することで好中球性の気道炎症が改善し、またMCPIP1が細胞内のsignaling pathwayに関与する可能性も示された。難治性の気道炎症への治療ターゲットとしての潜在性が示唆されたが、今後さらなる分子機構の解明が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Lysophosphatidylcholine Acyltransferase 1 Deficiency Promotes Pulmonary Emphysema via Apoptosis of Alveolar Epithelial Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanosaki T, Mikami Y, Shindou H, Suzuki T, Hashidate-Yoshida T, Hosoki K, Kagawa S, Miyata J, Kabata H, Masaki K, Hamamoto R, Kage H, Miyashita N, Makita K, Matsuzaki H, Suzuki Y, Mitani A, Nagase T, Shimizu T, Fukunaga K.
  • 雑誌名: Inflammation 巻: - 号: 4 ページ: 1765-1779
  • DOI: 10.1007/s10753-022-01659-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictors of postoperative acute exacerbation of interstitial lung disease: a case?control study (2020)
  • 著者名/発表者名: Hosoki Keisuke、Mikami Yu、Urushiyama Hirokazu、Souma Kunihiko、Kawamura Gaku、Uchida Kanji、Nagase Takahide、Jo Taisuke
  • 雑誌名: BMJ Open Respiratory Research 巻: 7 号: 1 ページ: e000634-e000634
  • DOI: 10.1136/bmjresp-2020-000634
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Naftopidil reduced the proliferation of lung fibroblasts and bleomycin-induced lung fibrosis in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Urushiyama H, Terasaki Y, Nagasaka S, Kokuho N, Endo Y, Terasaki M, Kunugi S, Makita K, Isago H, Hosoki K, Souma K, Ishii T, Matsuzaki H, Hiraishi Y, Mikami Y, Noguchi S, Tamiya H, Mitani A, Yamauchi Y, Shimizu A, Nagase T.
  • 雑誌名: J Cell Mol Med. 巻: 3 号: 5 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1111/jcmm.14255
  • 査読あり / オープンアクセス